[摘要] 拉米夫定是核苷类抗病毒药。该药是核苷类抗病毒药中临床应用时间最长的药，有较多的临床疗效观察。本文对我科近三年来收治的3例慢性活动性乙型肝炎口服拉米夫定后有效，其中2例已达停药标准，停药后发生病情不同程度加重的分析。进一步说明拉米夫定等核苷酸类似物虽然对乙肝病毒（HBV-DNA）有很强的抑制作用，但抑制作用是可逆的，停药后又由细胞核内cccDNA（共价闭合环状DNA）模板开始复制，致病毒反弹，可加重病情，甚至可危及生命。
[关键词] 拉米夫定；核苷酸类似物；乙肝病毒（HBV-DNA）；cccDNA（共价闭合环状DNA）
[中图分类号] R97；R57 [文献标识码] C [文章编号] 1673-9701（2012）30-0135-02
CHB disabled lamivudine sicker 3 cases
ZHOU Jianjun
Department of Infectious Diseases，Datun Coal（Group） Corporation Central Hospital， Peixian 221611，China
[Abstract] Lamivudine is a nucleoside antiviral drugs. The drug is the of clinical applications longest nucleoside antiviral drugs， the clinical efficacy observed. In this paper， our department nearly three years， admitted to three cases of chronic active hepatitis B oral lamivudine，including two cases reached the stopping criteria， withdrawal occurred after the analysis of different severity of the condition.To further illustrate naphthalene， etc. Although the nucleotide analogs have a strong inhibitory effect against hepatitis B virus （HBV-DNA），but the inhibition is reversible，and after drug withdrawal by the nucleus cccDNA （covalently closed ringlike DNA） template copy，caused by viral rebound can be worse，even life-threatening.
[Key words] Lamivudine；Nucleotide analogs；Hepatitis B virus （HBV-DNA）；cccDNA （covalently closed circular DNA）
随着近年来停用拉米夫定后病情加重病例增多，核苷类抗病毒药能否停药，及目前的停药标准是否可行，本文对近三年来收治的3例不同情况下慢乙肝停用拉米夫定后病情加重病例进行分析，供大家探讨。笔者认为，即使核苷类抗病毒药取得满意疗效，已达停药标准，最佳方案是仍需长期用药，不可停药。
1 病例资料
例1：患者，男性，51岁，2010年10月15日入院。患者有慢乙肝病史10余年，于2004年9月因乏力、尿黄不适，化验ALT（丙氨酸转氨酶）475 U/L，HBeAg（乙肝e抗原）阳性，于2004年9月下旬起口服拉米夫定100 mg，1次/d。2个月肝功能恢复正常，3个月后病毒量由口服前HBV-DNA1.2×107拷贝/mL转为阴性。后每3个月门诊复查，18个月时，HBeAg血清转阴，出现HbeAb（乙肝e抗体）阳性。之后多次复查均无异常。患者自觉病情稳定，便自行于2010年1月停止口服拉米夫定。10月初又感乏力、尿黄，10月15日化验ALT 548 U/L，HBeAg又转阳性，HBV-DNA 2.4×108拷贝/mL。遂即收入院予甘利欣，还原型谷胱甘肽等静滴保肝降酶治疗，并继续口服拉米夫定抗乙肝病毒治疗，6周后复查HBV-DNA无明显下降，而查乙肝病毒耐药位点测定，结果为rtL180M点突变。加服阿德福韦酯片（贺维力）10 mg，1次/d后，2个月肝功能ALT恢复正常出院。6个月后HBV-DNA阴转。
例2：患者，女性，56岁，2010年8月26日入院。患者既往未查过乙肝标志物，于2007年5月因乏力、尿黄、恶心、纳差不适，在沛县人民医院化验ALT（丙氨酸转氨酶）289 U/L，HBeAg（乙肝e抗原）阳性，HBV-DNA 5.8×106拷贝/mL，该院予保肝降酶治疗，并于2007年5月中旬起，口服拉米夫定100 mg，1次/d。1个月肝功能恢复正常，3个月后复查HBV-DNA转为阴性。12月时，HBeAg血清转阴，出现HBeAb阳性。之后便失随访，未做任何检查。患者自觉病情稳定，且因经济较差便自行于2010年3月停止口服拉米夫定。约2010年8月5日起又感乏力、尿黄、恶心、纳差不适，8月25日化验肝功能ALT762 U/L，AST（天冬氨酸转氨酶）678 U/L， TBIL（总胆红素）157.48 μmol/L，HBeAg阳性，第2天，患者方来取报告，遂即收入院，复查肝功能ALT 743 U/L、AST 685 U/L、 TBIL（总胆红素）180.74 μmol/L，HBV-DNA 7.8×108拷贝/mL，PTA（凝血酶原活动度）约35%，诊断慢加亚急性重症乙型肝炎。予绝对卧床休息、保肝、降酶、退黄、促肝细胞再生、输血浆、人血白蛋白加强营养支持等综合治疗，并予口服恩替卡韦（博路定）0.5 mg，1次/d，抗乙肝病毒治疗，6周后复查HBV-DNA阴转，3个月肝功能恢复正常，黄疸消退，病情好转出院。 例3：患者，男性，38岁，2009年7月9日入院。患者既往未查过乙肝标志物，于2008年3月因乏力、尿黄、恶心、纳差不适，在沛县人民医院化验肝功能ALT（丙氨酸转氨酶）275 U/L，HBeAg阳性，HBV-DNA 3.0×106拷贝/mL，该院予保肝降酶治疗，并于2008年3月中旬起，口服拉米夫定100 mg，1次/d。1个月肝功能恢复正常，3个月后复查HBV-DNA转为阴性。后一直口服拉米夫定治疗，病情稳定。2009年5月，患者听他人介绍，在一私人诊所口服中草药治疗（具体用药不详），并停用拉米夫定。6月底时，便又感乏力、尿黄、恶心、纳差不适，家人发现其皮肤发黄，且逐渐加重，7月9日来我院化验肝功能ALT 980 U/L，AST（天冬氨酸转氨酶）656 U/L，TBIL（总胆红素）173.4 μmol/L，HBeAg阳性，遂即收入院，查HBV-DNA 4.5×107拷贝/mL，PTA（凝血酶原活动度）约30%，诊断慢加亚急性重症乙型肝炎，药物性肝炎。予绝对卧床休息、保肝、降酶、退黄、促肝细胞再生、输血浆、人血白蛋白加强营养支持等综合治疗，并予继续口服拉米夫定抗乙肝病毒治疗，6周后复查HBV-DNA阴转，3个月肝功能恢复正常，黄疸消退，病情好转出院。
2 讨论
拉米夫定是核苷类抗病毒药。对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒（HBV）有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐渗入到病毒DNA链中、阻断病毒DNA的合成。拉米夫定是核苷类抗病毒药中临床应用时间最长的药，以往多有报道停用该药后病情加重或死亡的病例。停药后TBIL（总胆红素）发展至峰值，本文3例与马明等[1]报道的3～9个月相似。本文列举了三种我科收治的具有代表性的停药后病情加重病例，以强调停药危险性，进一步说明拉米夫定等核苷酸类似物对乙肝病毒（HBV-DNA）有很强的抑制作用，但抑制作用是可逆的，停药后又由细胞核内cccDNA（共价闭合环状DNA）模板开始复制[2]。目前现有的抗乙肝病毒药不能清除细胞核内的cccDNA。
慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）明确指出拉米夫定停药标准为：HBV-DNA阴性，肝功能ALT恢复正常，HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变，且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发[3]。但上述3例中，前2例已达标准，停药后仍可复发，且复发后，病情不同程度加重。病例1已口服拉米夫定5年4个月。一般口服5年后较少有耐药现象，患者停药后复发较可惜，且停药后复发，病毒变异，导致该药耐药，不但加重其经济负担，也给其今后耐药后选择其他用药带来困难。近年来也有拉米夫定治疗5年以上仍出现耐药的报道[4]。如今多主张表面抗原（HBsAg）转阴方能停药。但极少数能达到此标准，所以一般仍需长期用药，不能轻易停药。2012年EASL就指出在目前的抗病毒治疗方法条件下，很少能达到理想治疗终点[5]。
病例2口服拉米夫定3年，停药后复发，且为重症肝炎，提示拉米夫定停药后，病毒反弹，病情发展更重，更迅速。病例3轻信他人改服中草药，且停药拉米夫定，病毒反弹，病毒性、药物性肝损双重损害，导致肝病加重较剧，提醒乙肝患者不可有病乱投医，特别是私人黑诊所。肝病一定要到专科医院，找有肝病治疗经验的医生治疗。
比较以上3例可发现，用药时间越短，发病与停药间隔时间越短，停药后发病越重。如不及时治疗可有生命危险。
重症肝炎可用糖皮质激素治疗，我院一般只在急性重症肝炎使用，因该药长期使用有引起免疫抑制作用，加重病毒反弹，难以控制，加重肝病，也可因其免疫抑制作用，机体免疫功能下降，致细菌感染，加重肝病。多在进展早期短期使用，一般不超过3 d，以往有类似报道[6]。急性重症肝炎肝细胞坏死较重，多难救活。
[参考文献]
[1] 马明，刘新钰，张汉荣，等.YMDD变异后停用拉米夫定病情加重与停药时间的关系[J]. 江苏医药，2005，31（12）：912-913.
[2] 骆抗先.乙型肝炎基础和临床[M].北京：人民卫生出版社，2007：377.
[3] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J]. 中华传染病杂志，2011，29（2）：65-80.
[4] 张秀军.应用拉米夫定治疗5年以上的HBeAg阴性患者HBV DNA的抑制和HBsAg的清除情况[J].临床肝胆病杂志，2012，28（7）：512.
[5] 万谟彬. 2012年EASL慢性乙型肝炎病毒感染临床实践指南解读[J].临床肝胆病杂志，2012，28（6）：410-412.
[6] 白玉，徐庆会.5例拉米夫定停药后发生慢加急性肝衰竭临床分析[J].肝脏，2008，13（3）：275.
（收稿日期：2012-08-28）
