肺癌在人类各种恶性肿瘤的死因排位中位居第一，严重威胁人类健康。全身化疗目前仍然是晚期肺癌最关键的治疗方式，但是仅有三分之一的患者在治疗后肿瘤明显缩小，中位生存时间9～10个月，1年生存率仅为30%～40%。全身化疗的疗效有限，但是给患者的带来的毒副作用却严重地影响了患者的生存质量。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGF receptor tyrosine kinase inhibitor， EGFR—TKI）的问世彻底改观了晚期非小细胞肺癌（non—small cell lung cancer， NSCLC）的治疗现状，它们通过抑制EGFR信号传导通路，来达到抑制肿瘤细胞生长和增殖的目的。它们的高效低毒不仅显著延长了患者的生存时间，同时还改善了晚期患者的生存质量。但是，在这些药物的临床使用过程中，笔者观察到了一些不良反应，常见的不良反应为痤疮样皮疹和腹泻，罕见的严重不良反应为间质性肺病（interstitial lung disease， ILD）。本文通过2个病例分析EGFR—TKI这类药物相关的间质性肺病和急性呼吸功能衰竭。
1 资料与方法
病例1 女性，34岁。因“右肺癌术后2年半，发热伴胸闷2 d”来院急诊。既往无吸烟史。2008年2月行右肺癌根治术，术后病理：右下肺中分化腺癌，部分黏液腺癌，伴区域淋巴结转移。病理分期：pT4N2M0（ⅢB期）。术后行四个疗程的紫杉醇联合卡铂辅助化疗。术后22个月（2010年2月）出现两肺多发转移，行培美曲塞联合顺铂化疗四个疗程，肿瘤控制，评价稳定。术后2.5年（2010年9月）两肺转移灶明显增大，肿瘤再次进展，于2010年9月15日开始口服靶向药物厄洛替尼150 mg/ d。服药过程中患者一般情况良好，仅有轻度咳嗽，无咳痰，无明显胸闷、气促，但服药后第41天（2010年10月25日），患者突发胸闷气促、咳嗽加重伴发热，来院急诊。查体：体温38.7℃，脉搏96次/min，呼吸30次/min，SpO2：81%～90%，左肺呼吸音粗，右肺呼吸音低，两肺未及明显干湿啰音。急诊血常规：白细胞：27.4×109L—1，中性粒细胞比例：89.2%，C反应蛋白：211.1 mg/L。急诊胸片：右肺癌术后，两肺粟粒样结节病变，右侧胸膜增厚，右侧胸腔积液（图1）。血培养、痰培养均阴性。即给予美罗培南、依帕米星抗炎，甲强龙、沐舒坦雾化吸入等治疗。患者血氧饱和度进行性下降，氧分压降至55.0 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），给予紧急气管插管、呼吸机支持后仍无法逆转，于2010年10月27日死于呼吸功能衰竭。
病例2 女性，62岁。因“左下肺癌术后近2年，高热伴胸闷气促2 d”来院急诊。既往无吸烟史。2008年8月行左下肺癌根治术，术后病理：细支气管肺泡癌，无淋巴结转移。病理分期：pT2N0M0（IB期）。术后1年复查发现两肺转移，给予培美曲塞联合顺铂化疗四个疗程，肿瘤得到控制，评价稳定。化疗结束后6个月，复查时再次发现两肺病灶增大增多，考虑肿瘤进展于2010年5月19日开始口服靶向药物吉非替尼250 mg/d。服药后第26天（2010年6月14日）突发高热达到40 ℃，伴明显胸闷气促，不能平卧，无明显咳嗽咳痰。在当地医院紧急处理后无明显好转而转来本院急诊。查体：体温39.1 ℃，脉搏130次/min，呼吸28次/min，SpO2：90%，两肺呼吸音粗，布满湿啰音。急诊血常规：白细胞9.7×109L—1，中性粒细胞比例84.9%。血气分析：pH 7.419，氧分压55.2 mm Hg，二氧化碳分压28.0 mm Hg。急诊胸片和胸部CT提示：左肺癌术后，两肺散在斑片状病变，两侧胸腔积液（图2）。即给予泰能、替考拉宁、大扶康、甲强龙等抗炎平喘治疗。患者胸闷气促逐渐加重，血氧饱和度进行性下降，氧分压降至49.1 mm Hg，给予紧急气管插管、呼吸机支持后仍无法逆转，于2010年6月16日死于呼吸功能衰竭。
2 讨论
一系列大型的Ⅲ期随机对照研究的结果都显示EGFR—TKI药物（吉非替尼和厄洛替尼）可显著延长晚期NSCLC患者的无进展生存和总生存时间，结合安全性数据，这两个高效低毒的药物均已在晚期NSCLC的治疗中占据确切的地位。结合EGFR基因突变检测的结果，美国NCCN指南和中国指南均推荐可用于NSCLC的一线、维持和二三线治疗。与细胞毒的化疗药物相比，尽管这些药物具有一定的靶向性，对正常组织损伤较小，但是临床研究中仍观察到一些不良反应。常见的不良反应为痤疮样皮疹和腹泻，发生率均高于20%，一般为轻到中度，经对症处理可缓解。罕见的严重不良反应为间质性肺病，发生率较低，常呈急性发作表现，患者突发胸闷、气促，呼吸困难，症状及影像学表现类似急性感染，短期内就能迅速进展，一旦发生病死率高。
Ando等[1]报告在1976例服用吉非替尼的患者中，ILD发生率约是3.5%（70/1976），ILD相关的病死率约为1.6%（31/1976），发生ILD的中位时间是服药后4周左右。与临床因素的相关性分析发现：男性患者发生率高于女性（5.8% vs. 1.0%， P 0.013）[1]。日本的一项研究发现，随着患者年龄增加，ILD的发生率随之增加[2]。根据美国FDA针对全球50005例服用吉非替尼的患者的数据统计，ILD的发生率在各个不同人种间有一定的差异，日本人发生率最高为3.0%，美国人0.3%，韩国人及中国台湾人0.17%，这种差异的原因尚不明了，或许与某些基因多态性有关。关于厄洛替尼相关的ILD的文章相对较少，在早期的一个Ⅲ期临床研究（TRIBUTE研究）中，526例患者中5例发生了ILD，发生率约为1.0%，但是这5例患者全部因此死亡[3]。厄洛替尼相关ILD发生的中位时间是服药后47 d左右。 EGFR—TKI药物相关性ILD往往表现为突发性呼吸困难，伴或不伴咳嗽、发热，以短期内迅速进展为主要特征。影像学检查可见一些非特异性的磨玻璃样、蜂窝样改变。病理诊断是金标准，但是临床往往难以获得标本进行。该疾病其临床特征及处理原则类似于急性肺损伤（ALL）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS） [4—6]，治疗上除立即停止服用EGFR—TKI药物外，早期给予糖皮质激素治疗，同时加强呼吸支持治疗，包括氧疗、机械通气等，并予抗炎、平喘等对症支持治疗。本文所及2例患者均以急性呼吸困难、突发胸闷气促急诊入院，伴不同程度的发热、血象增高、胸片或胸部CT均可见两肺散在、斑片状病灶，尽管给予了积极的治疗，均在入院后48 h内迅速进展，死于急性呼吸衰竭。这两例均首先考虑EGFR—TKI相关ILD，同时可能合并不同程度的肺部感染。
从预防角度而言，选择进行EGFR—TKI药物治疗的患者，应尽量避免一些高危患者，如高龄、男性、吸烟者、基础有间质性肺炎、既往有肺部放疗史等。肿瘤专科医生和急诊医生应了解相关知识，对于服用EGFR—TKI药物的患者突发呼吸困难，应及时想到ILD，及时给予恰当的处理，以降低病死率。
参考文献
[1]Ando M， Okamoto I， Yamamoto N， et al. Predictive factors for interstitial lung disease， antitumor response， and survival in non—small—cell lung cancer patients treated with Gefitinib [J]. J Clin Oncol， 2006，24（16）：2549—2556.
[2] Murashige N， Tanimoto T， Oshima Y， et al. Interstitial lung disease and Gefitinib[J]. N Engl J Med， 2010，363（16）：1578—1580.
[3]Herbst RS， Prager D， Hermann R， et al. TRIBUTE： A phase Ⅲ trial of erlotinib hydrochloride （OSI—774） combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non—small—cell lung cancer[J]. J Clin Oncol，2005，23（25）：5892—5899.
[4] 中华医学会重症医学分会. 急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南（2006）[J].中华急诊医学杂志，2007，16（4）：343—349.
[5]宋元林，白春学.急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征[J].中华急诊医学杂志，2012，21（3）：229—234.
[6] 董亮，邱海波.急性肺损伤的治疗进展[J].中华急诊医学杂志，2012，21（3）：235—238.
（收稿日期：2012—05—28）
（本文编辑：沈惠云）
DOI：10.3760/cma.j.issn.1671—0282.2012.09.035
基金项目：浙江省杰出青年基金（R2090353），国家自然科学基金（81102013）
作者单位：310009 杭州，浙江大学医学院附属二院肿瘤内科（袁瑛、谭纯文、翁姗姗、叶晓贤、李墨丹、沈虹），脑重症医学科（胡颖红）
通信作者：沈虹，Email：shenhong0023@yahoo.com.cn
中华急诊医学杂志2012年9月第21卷第9期Chin J Emerg Med，September 2012，Vol.21，No.9
P1055—1057
