【摘要】 缺血性卒中(IS)是指各种原因所致脑部血液供应障碍导致脑组织缺血缺氧,并出现相应神经功能缺损。他汀类药物(Statins)可以通过调脂及调脂外的多种机制,显著降低IS的风险。Statins调脂外作用的主要机制有抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能、抗血栓形成、稳定动脉粥样硬化(AS)斑块及抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增殖等效应。已有越来越多的研究和指南支持statins成为二级预防心脑血管事件的一线用药,以使广大IS患者更多获益。
【关键词】 缺血性卒中; 他汀类药物; 调脂外作用
Ischemic Stroke: New Recognition about Mechanism of Besideslipid-lowering Effect of Statins Drugs/WANG Tao.//Medical Innovation of China,2012,9(33):155-157
【Abstract】 Ischemic stroke to be refers various kinds of reasons imbalance of brain blood supply, leads to ischemia and hypoxia in brain and corresponding defect of nerve function. Statins can obviously lower risk of IS throng effects by lowering lipid and besides lipid-lowering of statins. Mechanism of statins effects about besides lipid-lowering mainly includes anti-inflannatory. Antioxidant, improvement vascular endothelial function. Anti-thrombosis, stable plaque in AS, inhibition proliferation of vascular smooth muscle cell and so on. Along with scienlifec advance, more and more experimental data indicated that statins had become the first-line drugs at secondary-level provention in cardiovascular and cerebrovascular events. Here to be new recognition about mechanics of besides lipid-lowering effects of statins in resections.
【Key words】 Ischemic stroke; Statins; Besides lipid-lowering effects
First-author’s address: The People’s Hospital of Hanshou County, Hanshou 415900, China
doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2012.33.098
缺血性卒中(IS)是世界范围内致残率、致死率最高的疾病之一。我国目前现存脑血管病患者700万人,其中约70%为IS[1]。众多研究表明,他汀类药物(Statins)可以通过调脂和调脂外的多种机制,显著降低发生IS的风险[2]。2006年公布的著名的“强化降胆固醇水平预防率中”的SPARCL(The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)试验证明,阿托伐他汀80 mg/d能显著降低近期发生过卒中而无冠心病(CHD)史患者16%的再发卒中的风险[3]。该试验在statins防治卒中的整个过程中具有里程碑式的意义。Amareaco等[4]认为,这将是继阿司匹林后卒中防治的一个最显著的进步。当前,全球相关权威机构也加大了对动脉粥样硬化(AS)性卒中使用statins的推荐力度。大量研究表明,Statins对卒中患者的二级预防不仅在于可降低血清总胆固醇水平,其调脂外的作用也至关重要,备受关注[5]。
Statins具有广泛的生物学效应,其对IS的防治远不仅与调脂作用有关。近期研究发现,statins具有独立于调脂外的修复血管损伤,包括抗炎、抗氧化、修复内皮、促进血管新生、稳定斑块等作用[6]。
1 抗炎作用
炎症反应是AS发生发展及其并发脑出血-再灌注损伤的主要原因[7],而且,炎症对IS后脑损伤和缺血病灶的扩大可起到推动作用[8]。Statins可以通过核转录因子-kB表达,降低粘附分子、炎症因子的水平,尤其是C反应蛋白(CRP)的水平[9]。赵水平等[10]研究表明,阿托伐他汀对急性脑梗死可发挥抗炎作用,快速降低hs-CRP水平。他汀干预性试验(JUPITER)发现,与安慰剂组相比,在瑞舒伐他汀治疗组中,达到CRP<2 mg/L人群的血管事件减少62%[11]。近期Meteor[12]研究表明,瑞舒伐他汀40 mg/d可降低hs-CRP,且该效应独立于LDL-C之外,且亚临床AS低危患者应用瑞舒伐他汀可降低预动脉内中膜厚度(IMT)。
2 抗氧化作用
缺血性脑血管病患者多合并氧化应激升高,氧自由基的释放可加重缺血半暗带组织损伤,诱导内皮细胞凋亡。研究表明,辛伐他汀可减轻脑内线粒体脂质过氧化反应,减少自由基生成,稳定线粒体膜,具有抗氧化作用[13]。Nagotani等[14]研究证实,statins能减轻缺血缺氧后氧化反应,保护脑组织。 3 改善血管内皮功能
IS一般均存在血管内皮损伤,在脑缺血发作过程中,一氧化氮(NO)所具有的3种亚型中,内皮型一氧化氮(eNO)具有保护效应,血管内皮生长因子(VEGF)可促进内皮细胞动员、分化、加速血管内皮修复、防止血栓形成,statins可增强内皮型一氧化氮合酶(eNOS)和VEGF这两种具有保护血管内皮功能因子的活性,有利于改善内皮功能[15-16]。Schafer等[17]研究显示,瑞舒伐他汀可显著改善糖尿病大鼠的内皮功能并抑制血小板活性。
4 抗血栓形成
易损斑块的破裂,血小板的聚集和血栓形成是IS的主要发病原因。血小板聚集、粘附可促进血栓形成,抗血小板治疗是预防IS的主要方法之一。研究表明,statins可通过过氧化物酶体增殖物激活受体,抑制花生四烯酸引起的血小板聚集[18]。Statins可抑制组织因于(TF)的表达,抑制凝血系统,从而发挥抗血栓形成的作用。新近Chou等[19]发现,辛伐他汀可上调血小板eNOS的RNA表达水平,抑制血小板聚集,而不降低胆固醇水平。
5 稳定AS斑块
AS斑块破裂是IS的主要发病原因,病变进程涉及LDL-C、平滑肌细胞、基质金属蛋白酶(MMP)等多种因素。Konstantino等[20]认为,MMP-9可作为斑块不稳定的生化标准,是降低心脑血管事件发生的治疗靶点。阿托伐他汀通过抑制LDL-C的生成,抑制MMP-9的分泌,从而减少胆固醇脂化,最终起到稳定斑块的作用[21]。董可辉[22]指出,阿托伐他汀20 mg可以减少斑块表面溃疡、炎症和巨噬细胞,从而稳定斑块,减少斑块破裂机会,这提示稳定斑块是statins减少血管事件,预防卒中的重要机制之一。
6 其他
血管平滑肌细胞(VSMC)增殖可引起动脉管径狭窄,增加AS斑块的不稳定性。Statins均具有抑制VSMC增殖的作用,其中以西立伐他汀作用最强,statins对缺血性脑血管病具有神经系统保护作用,可能通过调节脑血流、促进血管发生、抑制内皮细胞凋亡等效应,改善神经功能[23]。有研究表明,在不影响血流动力学参数的前提下,阿托伐他汀对IS有脑保护作用[24]。新近Cui等[25]研究显示,statins还可通过改善血脑屏障的磁导率发挥其对急性IS的神经保护作用。
总之,statins已成为二级预防心脑血管事件的一线用药。Statins种类繁多,其非降脂作用的效应不尽相同,有待进一步研究、开发,使其更好的应用于临床,为广大脑血管病患者谋福祉。
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(收稿日期:2012-07-24) (本文编辑:王宇)
