张时文 王欣 黄琳 王玉梅 吴洪皓 张小军
(1赣州市中医院肿瘤科，江西 赣州 341000;2赣南医学院第一附属医院肿瘤科)
肺癌是临床常见的呼吸系统恶性肿瘤，具有发病率高、预后差的特点，早期确诊难度大，部分患者因反复出现的肺部感染确诊，错过了手术最佳时机〔1〕。肺癌病机复杂，目前认为与遗传背景、环境污染、过量吸烟等因素相关。癌性疲劳是恶性肿瘤的常见表现，在恶性肿瘤患者中发生率高达70%以上，部分患者可因严重疲劳而无法正常生活，甚至中断治疗〔2〕。肺癌患者存在免疫功能失调，表现为CD4+/CD8+水平降低，调节免疫功能，减轻免疫损伤是肺癌治疗的重要思路，并且对于肺恶性肿瘤疲劳患者而言也有一定意义〔3〕。对于肺恶性肿瘤疲劳西医缺乏特效治疗手段，仍以恶性肿瘤针对性治疗为主，但单纯应用效果较有限〔4〕。中医认为正虚是癌症发生的基础，而肺恶性肿瘤疲劳患者往往具有较长的病程，正虚的矛盾更加突出，常表现为气血两虚证〔5〕。升陷汤具有益气升清、健脾扶正功效，四物汤是中医补血名方，本研究探讨升陷汤合四物汤并进行加减以治疗肺恶性肿瘤疲劳(气血两虚型)的临床研究。
1.1一般资料 纳入的2020年1月至2021年2月因肺恶性肿瘤疲劳(气血两虚型)于赣州市中医院就诊的患者72例，随机数据表法分为对照组和观察组，本项目医院伦理会编号20170803。对照组36例，男20例，女16例，年龄38～70岁，平均(55.94±5.67)岁，体重57～86 kg，平均(67.45±4.62)kg。病程2～16个月，平均(5.51±0.79)个月。病理分型：鳞癌24例，腺癌12例。肿瘤分期：Ⅲa期16例，Ⅳ期20例。既往治疗情况：手术8例，化疗12例，放疗10例，姑息治疗6例；
观察组36例，男19例，女17例，年龄36～73岁，平均(55.73±5.74)岁，体重54～88 kg，平均(68.52±4.81)kg。病程1～17个月，平均(5.64±0.73)个月。病理分型：鳞癌22例，腺癌14例。肿瘤分期：Ⅲa期19例，Ⅳ期17例。既往治疗情况：手术9例，化疗13例，放疗8例，姑息治疗6例。两组一般情况无显著差异(P>0.05)。
1.2诊断标准 肺癌〔6〕：患者咳嗽咳痰，干咳为主，肺部CT提示占位，肺部病灶组织活检确诊。肺恶性肿瘤疲劳：在符合肺癌诊断基础上满足以下症状中的5项。①感觉肢体沉重或虚弱感明显；
②注意力无法集中；
③睡眠后患者的精力未恢复；
④记忆力减退，以近期记忆为主；
⑤患者感觉精力不足，情绪低落，对工作学习的兴趣减退；
⑥出现易激惹、悲伤等情绪反应；
⑦活动困难，运动后加重；
⑧活动后经过休息仍存在持续无法缓解的疲劳感；
⑨嗜睡或失眠；
⑩无法日常活动。气血两虚型〔7〕：患者主要症状咳嗽咳痰，乏力；
次要症状自汗，面色苍白，舌淡白，脉细沉。
1.3纳入标准 (1)符合肺恶性肿瘤疲劳诊断标准，均为非小细胞肺癌，且已确诊；
(2)纳入研究前签署受试知情同意书；
(3)中医证型气血两虚型；
(4)4 w内未接受其他研究者。
1.4排除标准 (1)合并胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等其他恶性肿瘤者；
(2)受试药物过敏者；
(3)肝功能异常；
(4)脏器衰竭者；
(5)妊娠期者；
(6)合并甲状腺功能减退症、病毒性肝炎、慢性疲劳综合征等引起乏力的疾病者；
(7)预计生存时间不足6个月者。
1.5治疗方法 对照组：患者采用单纯西医治疗，入院后予GP方案进行化疗，并予营养支持治疗。吉西他滨(江苏豪森药业，批号20170403、20190304、20191101、20200306)1 000 mg/m2静滴，维持30 min，第1、8天。顺铂(齐鲁制药，批号20170306、20180703、20190602、20191205)25 mg/m2静滴，维持2 h，第1～3天，21 d为1个化疗周期。观察组：在对照组基础上联合升陷汤合四物汤加减口服，方由生黄芪30 g、太子参15 g、熟地15 g、鸡血藤15 g，升麻5 g、知母10 g、柴胡10 g、桔梗10 g、当归10 g、白芍10 g、川芎10 g，浙贝母10 g，炙甘草3 g组成，乏力明显者改用人参10 g；
自汗者加五味子10 g；
食欲降低者加砂仁6 g，由该院中药房统一提供，标准煎煮法煎煮成300 ml，1次/d，150 ml/次，分2次服用，两组均治疗3 w。
1.6观察指标 (1)比较两组治疗前后血清癌胚抗原(CEA)、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMP)-9改善情况，血清糖类抗原(CA)125、CEA采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定，试剂盒由德国西门子公司提供(批号20170403、20180901、20181203、20200307)。VEGF、MMP-9采用ELISA测定，检测时所需的试剂盒由上海羽朵生物公司提供(批号20170206、20180703、20190601、20191205)；
(2)比较两组治疗前后血清CD4+/CD8+、CD4+及自然杀伤(NK)细胞改善情况，由医院检验科流式细胞仪测定；
(3)比较两组治疗前后疲劳量表(BFI)评分〔6〕、中医总症状积分〔7〕、卡诺夫斯基体能状态(KPS)评分、生活质量评分(QOL)量表〔6〕改善情况。BFI评分包括10个条目，其中2条为基础信息条目，3～10条为评测项目，依据疲劳从无到最严重用数据表示，每项分值0分(不存在疲劳)～10分(最严重)，疲劳分值计算时总分除以8。中医症状积分：(1)咳嗽咳痰：2分：偶有咳嗽咳痰，1 w存在该症状的时间不足3 d；
4分：咳嗽咳痰反复发作，1 w存在该症状的时间3～5 d；
6分：1 w存在该症状的时间大于6 d甚至持续存在。(2)乏力：2分：偶有乏力，可自行缓解；
4分：患者乏力反复，经充分休息可暂时缓解乏力感；
6分：持续存在。(3)自汗：1分：偶有发作，可自行缓解；
2分：患者反复自汗，稍活动即可加重，尚可勉强生活；
3分：持续存在。(4)面色苍白：1分：面色稍苍白，尚润泽；
2分：面色苍白，尚有光泽；
3分：面色苍白，色晦暗。QOL量表评分涉及社会障碍、心理影响、行为限制3个方面，总分100分，分值越低提示生活质量越差。
1.7临床疗效〔7〕治愈 治疗后症状消失，BFI评分降幅、中医总症状积分>95.00%；
显效：治疗后疲劳感明显改善，BFI评分降幅、中医总症状积分70.00%～95.00%；
有效：治疗后症状较前缓解，BFI评分降幅、中医总症状积分30.00%～69.00%；
无效：症状体征未改善。
1.8统计学方法 采用SPSS22.0软件进行t检验、χ2检验。
2.1两组血清MMP-9、VEGF比较 治疗前两组MMP-9、VEGF差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗后与治疗前相比，两组血清MMP-9、VEGF明显降低，且观察组MMP-9、VEGF明显更低(P<0.05)。见表1。
2.2两组血清CA125、CEA比较 治疗前两组CA125、CEA差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗后与治疗前相比，两组血清CA125、CEA明显降低，且观察组CA125、CEA明显更低(P<0.05)。见表1。
2.3两组免疫功能比较 两组治疗前免疫功能比较无显著差异(P>0.05)；
治疗后两组血清CD4+/CD8+、CD4+、NK细胞较治疗前明显升高，且观察组明显更高(P<0.05)。见表2。
2.4两组各项评分比较 两组治疗前各项评分比较无显著差异(P>0.05)；
治疗后两组QOL、KPS评分较治疗前明显升高，中医总症状积分、BFI评分较治疗前明显降低，且观察组QOL、KPS评分明显高于对照组，中医总症状积分、BFI评分明显低于对照组(P<0.05)。见表3。
2.5两组临床疗效比较 观察组总有效率(91.67%，无效3例、治愈9例、显效19例、有效5例)与对照组(72.22%，无效10例、治愈4例、显效15例、有效7例)差异有统计学意义(χ2=7.602，P<0.05)。
2.6两组不良反应比较 两组肝肾功能损伤、周围神经损伤发生率差异无统计学意义(P>0.05)；
观察组骨髓抑制、胃肠道反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。
表1 两组治疗前后血清MMP-9、VEGF、CA125、CEA水平比较
表2 两组治疗前后免疫功能比较
表3 两组治疗前后中医总症状积分、KPS、QOL、BFI评分比较分)
表4 两组不良反应比较〔n(%),n=36〕
癌性疲劳是肺癌的常见症状，与一般疲劳不同，癌性疲劳具有病程长、病情重、起病快的特点，在肿瘤治疗数月甚至数年内仍然存在，可对患者日常生活造成严重影响。癌性疲劳的机制复杂，目前认为与肿瘤治疗、营养状况、肿瘤负荷、心理及精神内分泌等因素相关，亦有研究表明，化疗所致的骨髓抑制也是该病的重要危险因素〔8，9〕。癌性疲劳的影响因素多且临床表现多样化，临床上有研究通过兴奋中枢、心理辅导、抑制相关激素分泌等手段改善症状，但效果有限〔10〕。目前临床上较多文献在讨论癌性疲劳患者疗效时对照组常规采用姑息治疗，本研究结合临床实际，选取患者常规行GP方案化疗〔11〕。
对于癌性疲劳患者而言针对原发病治疗仍具有重要意义，延缓肿瘤进展及转移有助于改善预后。MMP-9参与多种恶性肿瘤发生及发展，在肿瘤转移中发挥着重要作用，研究表明，MMP-9在恶性肿瘤患者体内呈高表达〔12〕。MMP-9可影响组织细胞胶原降解，诱导癌细胞浸润，为肿瘤细胞转移提供条件。肺癌发生及发展需要充足的血液供应，抑制血管生成并阻断肿瘤细胞血供已成为多种恶性肿瘤的主要治疗措施〔13〕。VEGF参与血管新生，与肺癌、食管癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤发生相关，肺癌患者体内其数值呈现高表达，且多项研究表明VEGF升幅与肺癌转移情况、分期相关〔14〕。VEGF可刺激癌组织周围新生淋巴管形成，介导新生血管形成，VEGF水平可辅助评估癌细胞转移潜能，多项研究表明，对于肺癌患者而言抑制VEGF表达可延缓病情发展甚至改善预后〔15〕。
免疫功能在人体对抗恶性肿瘤中发挥着重要作用，并且是恶性肿瘤发生的基础，肺癌患者免疫功能呈低下状态。免疫监视功能在清除肿瘤细胞中起着重要作用，可及时杀灭癌细胞，当受到多种因素影响导致免疫力降低时癌细胞可躲过免疫监视〔16〕。免疫功能降低机制复杂，目前认为化疗、营养障碍等均可导致免疫损伤，同时随着肿瘤逐渐增大，肿瘤负荷增大又可使免疫力进一步降低，而提高免疫力有助于减轻严重感染发生率，并可提高此类患者临床疗效〔17〕。人体免疫系统由体液免疫及细胞免疫组成，其中T淋巴亚群为细胞免疫的重要组成，NK细胞则体现体液免疫功能〔18〕。T淋巴亚群中CD4+/CD8+是评估免疫功能是否正常的重要指标，其中CD4+为辅助免疫细胞，CD8+T具有细胞毒作用，有抑制免疫作用，当免疫力降低时CD4+/CD8+水平降低〔19，20〕。CA125、CEA是临床上常见的肿瘤标志物，有助于诊断多种恶性肿瘤，其数值升幅与肿瘤分期呈正相关，当CA125、CEA水平降低提示病情改善〔21〕。
该病隶属于“咳嗽病”“癥瘕”范畴，病位在肺，正虚是发病的根本，《外源医案》“：正气虚则成岩”。患者先天禀赋不足或劳倦过度导致正气亏虚，此时加之饮食不节、外感六淫、情志不调等因素导致癌毒积聚而发病。肺癌早期正气尚足，晚期患者已经历较长病程，病邪入里导致正气日渐受损。化疗是西医治疗恶性肿瘤的常用措施，中医认为化疗具有清热解毒功效，其特性“寒凉”，在治疗的同时还可损伤脾胃，影响气血化生，从而加重气虚。气能行血，血能载气，气虚日久又可影响新血生成，最终形成气血两虚证，随着正气改善可避免病邪进一步入里，还可促进病情改善。升陷汤合四物汤中生黄芪补益肺脾，促进肺脾之气恢复，熟地黄滋补肝肾、养血填精，与生黄芪气血同调，合用时共奏补益气血功效，合为全方君药；
太子参益气健脾，可促进脾气恢复，且太子参善于清补，避免气厚则热；
升麻升阳解毒、升清，促进脾胃功能恢复；
柴胡疏肝解郁、升阳祛邪，与升麻合用则升阳之力增，上述药物合用为臣药；
鸡血藤养血补血、活血通络，补血的同时还具有化瘀功效，使补而不滞；
知母滋阴清热、解毒，清除脾虚下陷所致的阴火；
桔梗具有宣肺化痰、消痈止咳功效；
浙贝母具有清热化痰功效，与桔梗合用一升一降，促进肺宣降功能恢复；
当归养血补血、润肠通便，与鸡血藤合用则养血补血之力增，且可促进肠腑通畅；
川芎祛风止痛、化瘀行气；
白芍养血补肝、柔肝止痛，促进肝疏泄功能恢复，加强熟地黄补血之力，上述药物合为佐药；
炙甘草益气健脾、调和诸药，为使药。
本研究结果提示，升陷汤合四物汤加减应用在提高临床疗效的同时还可降低化疗不良反应，减轻骨髓抑制。升陷汤合四物汤加减机制主要包括以下方面〔22～26〕：(1)升陷汤合四物汤加减有助于抑制VEGF、MMP-9降低，影响血管新生；
(2)升陷汤合四物汤加减可调节CD4+/CD8+及NK细胞水平，减轻免疫损伤，改善免疫功能；
(3)升陷汤合四物汤加减有助于提高临床疗效，促进癌性疲劳改善，降低骨髓抑制等不良反应发生率。