刘 宁，张金庄，殷 璞，王江宇，贾云芬，丁元吉(.河北中医学院第二附属医院耳鼻喉科，河北 定州 07000；
.定州市人民医院手术室，河北 定州 07000；
.河北中医学院第二附属医院手术室，河北 定州 07000)
慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是以鼻窦黏膜慢性炎症为主要病理学改变的耳鼻咽喉头颈外科常见病。调查数据显示，CRS在我国人群中的平均患病率约为8.0%[1]。长期持续或反复发作的鼻塞、黏性或黏脓性鼻涕等症状对患者工作和生活等各方面都造成了严重的影响。CRS伴有鼻息肉(CRSwNP)是CRS的常见临床分型，功能性内镜鼻窦手术(FESS)是目前临床治疗CRSwNP最经典的手术方法。研究结果发现，FESS可明显改善CRSwNP患者的临床症状，但复发率高[2]。因为FESS只是为鼻窦黏膜炎症的恢复创造了条件，并未改变鼻窦黏膜的炎症本质。相关报道显示，白细胞介素(IL)2、IL-6和C反应蛋白(CRP)等多种促炎因子参与了CRSwNP的发生发展[3-4]。因此，FESS术后持续的综合药物治疗对控制病情和预防复发意义重大。布地奈德鼻喷雾剂是治疗CRS的一线首选药物，具有良好的安全性和耐受性[5]。但有研究结果表明，CRSwNP患者术后应用布地奈德喷鼻治疗虽能显著降低复发风险，但在促进CRSwNP患者术后鼻窦黏膜形态与功能的恢复及降低复发率方面仍有较大提升空间[6]。
研究结果显示，中医药作为单一疗法或辅助治疗对CRSwNP手术患者均有效[7-8]。香菊胶囊是抗鼻炎类中成药，有疏风清热、宣肺通窍之效，主治急慢性鼻窦炎、鼻炎等。香菊胶囊具有提高机体免疫功能、镇痛、抗过敏、抗病原微生物感染和抗炎等作用[9]。一项Meta分析结果证实，香菊胶囊作为鼻窦炎的辅助治疗手段，能有效提高临床疗效，且无严重不良反应[10]。但FESS术后在布地奈德基础上引入香菊胶囊辅助治疗的针对性研究鲜见报道。本研究对河北中医学院第二附属医院(以下简称“我院”)收治的接受FESS的CRSwNP患者术后采用香菊胶囊与布地奈德联合治疗，观察该治疗方案的临床疗效及其对患者血清IL-2、IL-6和CRP水平的影响，现报告如下。
1.1 资料来源
选择2019年3月至2020年3月我院收治的行FESS治疗的CRSwNP患者90例。纳入标准：(1)满足CRSwNP诊断标准[11]；
(2)年龄为18～65岁，性别不限；
(3)无糖皮质激素及香菊胶囊使用禁忌证；
(4)自愿签订知情同意书；
(5)满足手术适应证。排除标准：(1)术前近6个月内有感染性疾病史者；
(2)妊娠期或哺乳期女性；
(3)既往有鼻部手术史者；
(4)伴有基础疾病(如糖尿病、高血压等)者；
(5)既往有自身免疫性疾病史者；
(6)合并重要脏器功能不全者；
(7)确诊为后鼻孔息肉、鼻腔鼻窦恶性肿瘤、真菌性鼻窦炎等其他疾患者。按随机数字表法平均分为观察组和对照组。两组患者基线资料相似，具有可比性，见表1。本研究经我院医学伦理委员会同意(伦理号：2020048)。
表1 两组患者基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline information between two groups
1.2 方法
所有纳入对象均择期行FESS治疗，具体包括：(1)在表面麻醉及浸润麻醉下，采用Messerklinger术式解除鼻腔阻塞；
(2)术中尽可能减少对正常鼻窦黏膜的撕扯，尽可能保留正常鼻窦黏膜；
(3)手术结束时，用凡士林纱条填塞术腔，并于术后48 h取出；
(4)术后处理，常规抗感染、0.9%氯化钠注射液冲洗鼻腔和术腔护理；
(5)手术操作均由同一组配合熟练的医护人员完成。
术后，观察组患者口服香菊胶囊(规格：每粒装0.3 g)，1次3粒，1日3次；
并给予布地奈德鼻喷雾剂(规格：每喷含布地奈德64 μg，药液浓度为1.28 mg/mL)喷鼻治疗，每次均于鼻腔冲洗后开始喷鼻治疗，每侧鼻腔1次64 μg，1日2次，疗程12周。对照组患者术后单用布地奈德鼻喷雾剂喷鼻治疗，用法用量及疗程同观察组。
1.3 观察指标
(1)视觉模拟评分(VAS)[12]：用于评估患者临床症状(鼻塞、头面部胀痛、黏性或黏脓性鼻涕和嗅觉减退或丧失)的严重程度，VAS评分范围为0～10分，得分越高则症状越严重；
分别于术前及术后4、8及12周对所有受试者以上症状各评价1次，每例受试者的主观症状VAS评分为其各项症状VAS评分之和的均值。(2)鼻内镜检查Lund-Kennedy评分表[13]：用于客观评估患者病情的严重程度，该评分系统涉及息肉、鼻漏、水肿、瘢痕和结痂5个特征，Lund-Kennedy评分范围为0～20分，分值越高则病情越严重；
分别于术前及术后4、8及12周对每例受试者各评估1次。(3)血清IL-2、IL-6和CRP水平：采集患者空腹肘静脉血5 mL，分离血清后冻存于-20 ℃冰箱中待检；
采用酶联免疫吸附试验(试剂盒购自厦门慧嘉生物科技有限公司)测定血清IL-2和IL-6含量，采用免疫比浊法(试剂盒购自浙江伊利康生物技术有限公司)检测血清CRP浓度，操作均按说明书；
分别于术前，术后3、7和15 d对所有患者各检测1次。(4)记录患者的不良反应发生情况。(5)术后1年对受试者以门诊方式进行追踪随访，询问其症状，并行鼻内镜检查，统计两组患者的复发情况。
1.4 疗效评定标准
治疗12周后评价两组患者的疗效。参照2020年欧洲鼻窦炎和鼻息肉意见书中提出的疗效评定方法，将疗效分为3个等级，即完全控制、部分控制和未控制[14]。(1)在过去1个月中，无鼻塞或不造成困扰(即鼻塞VAS评分≤5分)；
几乎没有鼻漏/鼻后滴漏，或有黏液分泌(即流涕VAS评分≤5分)；
无面部疼痛或紧迫感，或不造成困扰(即面部疼痛或紧迫感VAS评分≤5分)；
嗅觉正常或轻度下降(即嗅觉减退VAS评分≤5分)；
没有睡眠不宁或疲乏(即睡眠障碍VAS评分≤5分)；
鼻内镜检查显示黏膜健康或基本健康；
不需要补救治疗。同时具备以上所有情况为完全控制。(2)①1周的大部分时间均有鼻塞表现(即鼻塞VAS评分>5分)；
②1周的大部分时间有黏脓涕(即流涕VAS评分>5分)；
③1周的大部分时间有面部疼痛或紧迫感(即面部疼痛或紧迫感VAS评分>5分)；
④嗅觉明显下降(即嗅觉减退VAS评分>5分)；
⑤有睡眠不宁或疲乏(即睡眠障碍VAS评分>5分)；
⑥鼻内镜检查显示黏膜炎症(即黏膜表现为黏脓性分泌物、息肉及炎症状态)；
⑦需要1个疗程的补救治疗。具备以上≥1项且<3项为部分控制。(3)①—⑥项同部分控制；
⑦以上症状经过补救治疗后仍持续存在。具备以上≥3项为未控制。总有效率=(完全控制病例数+部分控制病例数)/总病例数×100%。
1.5 统计学方法
2.1 两组患者临床疗效比较
观察组患者的总有效率较对照组显著升高[95.6%(43/45)vs. 82.2%(37/45)]，差异有统计学意义(χ2=4.050，P=0.044)，见表2。
表2 两组患者临床疗效比较Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups
2.2 两组患者主观症状VAS评分比较
两组患者术后各观察点主观症状VAS评分均显著低于术前(P<0.05)，且观察组患者降低更显著(P<0.05)，差异均有统计学意义，见表3。
表3 两组患者手术前后主观症状VAS评分比较分)Tab 3 Comparison of subjective symptom VAS scores between two groups points)
2.3 两组患者鼻内镜Lund-Kennedy评分比较
与术前相比，两组患者术后各观察点鼻内镜Lund-Kennedy评分均显著降低(P<0.05)，且观察组患者降低更显著(P<0.05)，差异均有统计学意义，见表4。
表4 两组患者手术前后鼻内镜Lund-Kennedy评分比较分)Tab 4 Comparison of nasal endoscopic Lund Kennedy scores between two groups before and after surgery
2.4 两组患者血清IL-2、IL-6和CRP水平比较
术后3 d，两组患者血清IL-2、IL-6和CRP水平均显著高于术前(P<0.05)；
与术后3 d比较，两组患者术后7、15 d各项炎症指标血清浓度均显著降低(P<0.05)；
观察组患者术后3、7和15 d的血清IL-2、IL-6和CRP水平显著低于对照组同期(P<0.05)，差异均有统计学意义，见表5。
表5 两组患者手术前后血清IL-2、IL-6和CRP水平比较Tab 5 The comparison of serum IL-2, IL-6 and CRP levels between two groups
2.5 两组患者不良反应发生情况和复发情况比较
治疗期间，两组患者均未见药物相关不良反应。所有患者均获随访，术后1年，观察组患者的复发率较对照组显著降低[8.9%(4/45)vs.26.7%(12/45)]，差异有统计学意义(χ2=4.865，P=0.027)。
CRS是病因学及病理生理机制复杂的高度异质性疾病，CRSwNP作为其常见的临床分型，具有难治性、易复发等特点，因此，如何“提高CRSwNP疗效、减少CRSwNP复发”是当前鼻科领域研究的重要方向。FESS是CRSwNP外科治疗的首选方法，其以尽可能保护鼻腔鼻窦的正常结构和功能为前提，以完全修正鼻腔异常结构、彻底清除鼻腔鼻窦不可逆病变、重建鼻腔鼻窦通气引流为目的[15]。然而，FESS并未从根本上解决CRSwNP患者鼻窦黏膜的炎症本质，故而术后易复发。FESS只是CRSwNP整体治疗中的一部分，术后规范、合理、有效的综合药物治疗至关重要。研究结果证实，术后局部应用糖皮质激素长期持续治疗对预防CRSwNP患者术后复发有重要作用[16]。布地奈德鼻喷雾剂具有显著的抗水肿、抗炎和免疫抑制作用，是治疗CRS的常用鼻用糖皮质激素。研究结果表明，在FESS术后使用布地奈德喷鼻治疗可能通过改善CRSwNP患者鼻腔内炎症反应来缓解临床症状，并有助于改善鼻黏膜结构和嗅觉功能，降低复发率，且安全可靠[17]。但笔者查阅相关研究发现，尽管FESS术后应用鼻用糖皮质激素(以布地奈德鼻喷雾剂为代表)对CRSwNP手术患者有一定的保护作用，但复发率仍较高(1年复发率高达28.6%～31.3%)[18-19]。故笔者认为FESS术后治疗方案尚有进一步优化的空间。
中医将CRSwNP归为“鼻渊”(始见于《黄帝内经》之《素问·气厥证》)的范畴，中医认为本病主要是由风热邪毒，袭肺犯鼻，或风寒侵袭，郁而化热，壅遏肺经，同时兼以表虚不固所致。故其治法应以疏风清热、芳香通窍为主。香菊胶囊为纯中药制剂，主要是由9味中药(包括黄芪、辛夷、野菊花和防风等)经现代制药工艺精制而成的鼻科常用药，有辛散祛风、清热通窍、消肿止痛和解毒固表之功，这与CRSwNP的中医核心病机之要点相符。Zhao等[20]的研究结果发现，黄芪多糖作为中药材黄芪的重要生物活性成分，可能通过促进成纤维细胞增殖与迁移、上调相关生长因子(如表皮生长因子、转化生长因子-β1等)表达、下调信号通路调控蛋白核因子κB p65表达等途径，来促进创面愈合。另外，有研究结果表明，CRS患者采用香菊胶囊辅助治疗的疗效肯定，能明显减轻机体炎症反应，抑制鼻黏膜组织重塑，且安全性好[21]。刘峘等[22]的研究结果认为，CRS患者在常规治疗基础上联合香菊胶囊治疗比单用常规治疗更具经济性。据此笔者推测，香菊胶囊可能是CRSwNP患者FESS术后综合药物治疗中一种潜在的安全有效且经济的辅助手段。本研究结果发现，FESS术后采用布地奈德喷鼻治疗及加服香菊胶囊的联合治疗均可有效缓解CRSwNP患者的主观症状，控制病情，但联合应用香菊胶囊的改善效果更显著，整体疗效更佳；
且加服香菊胶囊辅助治疗并未增加CRSwNP患者药品不良反应的发生风险。提示加服香菊胶囊联合布地奈德喷鼻是CRSwNP患者FESS术后综合药物治疗的安全有效方案之一。此外，本研究1年随访结果显示，观察组患者的复发率较对照组显著降低(8.9%vs. 26.7%)；
提示CRSwNP患者在FESS术后布地奈德喷鼻治疗基础上加服香菊胶囊能有效减少复发。
IL-2作为辅助性T细胞(Th)1类促炎因子，能诱导活化T细胞增殖与分化、促进B细胞生长分化及抗体分泌、刺激自然杀伤细胞生长并增强其杀伤功能和增强Th2免疫反应，从而参与CRSwNP患者鼻窦黏膜的免疫炎症损伤。IL-6是炎症级联反应和免疫反应中的重要效应细胞因子，对多种细胞的生长和分化均有调节作用，包括：刺激初始T细胞向Th1、Th17细胞分化，诱导T细胞活化、生长和分化，促进B细胞向浆细胞增殖分化，促使肥大细胞分化和增殖等；
IL-6则可能通过以上免疫调节作用，使CRSwNP患者鼻窦黏膜炎症状态持续存在并加重。CRP主要是由肝细胞在促炎因子IL-6刺激下分泌的一种急性时相蛋白，其对血管内皮细胞有直接的致炎作用，同时血清CRP含量能敏感且客观地反映CRSwNP患者机体感染、炎症及组织损伤状况。本研究结果显示，两组患者术后3 d的血清IL-2、IL-6和CRP水平均较术前显著升高，提示FESS的创伤应激反应可在一定程度上促进CRSwNP患者体内鼻窦黏膜炎症相关致炎因子表达，从而不利于术后鼻腔黏膜修复。但随着术后规范、有效的处理，两组患者血清IL-2、IL-6和CRP的表达水平逐渐降低，且观察组患者的良性调控作用更显著。究其原因，可能与香菊胶囊及其活性成分具备的抗炎、提高免疫功能等药理作用密切相关。刘小敏等[23]的研究结果发现，黄芪中的毛蕊异黄酮、黄芪甲苷等活性成分可能通过抑制IL-6、肿瘤坏死因子α等炎症因子表达，以及调节Th1/Th2细胞因子平衡等途径，减少促炎因子的产生、增强机体免疫功能，从而能有效减轻鼻黏膜炎症症状，达到防治鼻炎的目的。此外，有研究结果指出，辛夷中挥发油成分对IL-6、IL-1β等炎症因子具有强效抑制作用，并可提高糖皮质激素的敏感性，辛夷是中医治疗鼻部炎症的传统要药[24]。结合本研究结果，笔者合理推测“术后进一步下调血清中促鼻窦黏膜炎症相关因子IL-2、IL-6、CRP的表达水平”可能是本研究观察组患者在FESS术后布地奈德喷鼻治疗基础上加服香菊胶囊治疗CRSwNP实现增效的重要原因之一。
综上所述，CRSwNP患者在FESS术后联合应用香菊胶囊与布地奈德治疗的疗效确切，能明显减轻患者主观症状，控制病情，并进一步下调血清IL-2、IL-6和CRP的表达，降低复发风险，且安全可靠。但本研究结论尚需大规模临床研究进一步验证和补充。
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