余春平，袁 明
(武汉能迈科实业有限公司，湖北 武汉 430010)
近年来，天然热门化合物——反式肉桂醛，因具有显著的抗菌、抗癌和抗炎活性，以及一系列其他药用特性，且已开发出许多衍生物，让其作为一种新型抗菌剂的研究受到了广泛关注。在某些情况下，这些衍生物与反式肉桂醛和常用抗生素相比具有更好的活性。
肉桂醛及其衍生物具有良好的抗真菌特性。将肉桂醛及其衍生物针对几种致病真菌进行筛选，结果显示，肉桂醛及其衍生物对黄曲霉[1-2]、烟曲霉和红色毛癣菌[3]、花色云芝和硫乳杆菌[4]、赭曲霉及其相关毒素[5-6]、念珠菌属包括一些氟康唑耐药菌株[7-8]具有显著抗真菌活性。Shreaz等[9]发现，肉桂醛及其衍生物除了具有广泛的抗真菌活性外，还可能克服当前抗真菌化疗的一些缺点。这是因为它对几种氟康唑耐药念珠菌菌株具有快速且不可逆的体外活性，对H9c2细胞和红细胞没有观察到相关毒性，还肯定了肉桂醛衍生物作为当前抗真菌治疗替代品的潜力，强调了肉桂醛合成衍生物的重要活性，如2—溴肉桂醛、2—氯肉桂醛、α—甲基肉桂醛，以及一系列肉桂醛的氨基酸加合物，以及天然存在的衍生物邻甲氧基肉桂醛、松柏醛和芥子醛等，且含有肉桂醛和邻甲氧基肉桂醛的商业肉桂制剂可以缓解五分之三的口腔念珠菌病和HIV患者的病情[10]。
Anneli等[11]以丙烯醛和各种芳基硼酸为原料，通过温和、高选择性、无碱钯(II)催化的氧化Heck反应一步合成肉桂醛衍生物，然后将合成的肉桂醛衍生物用于合成新型α—芳基取代磷霉素类似物，通过检测其对结核分枝杆菌中1—脱氧—D—木酮糖5—磷酸还原异构酶的抑制作用，结果显示抑制值在0.8～27.3 μmol/L。其中一种合成化合物的活性与之前报道的最有效的α-芳基取代磷霉素类抑制剂相当。Li等[12]为了防止细菌耐药性增加，从肉桂醛合成了新型化合物作为FtsZ抑制剂，结果表明，大多数肉桂醛衍生物的抗菌活性优于或相当于所有对照药物。此外，一些化合物显示出潜在的细胞分裂抑制活性，比对照药物高256倍。Gilles等[13]发现了几种新的、活性更高的肉桂醛类似物，这些类似物在体外和体内都能影响弧菌属致病因子的产生。由于其DNA结合能力，这些肉桂醛类似物可以作为LuxR配体。
Wei等[14]开发了九种席夫碱肉桂醛化合物，并与肉桂醛一起对枯草杆菌和大肠杆菌进行了测试：席夫碱化合物的抗菌活性非常接近或高于肉桂醛。在相同浓度下，甘氨酸钾与肉桂醛反应形成的(E)-N-[((E)-3-苯基-1-乙烯基)亚甲基]甘氨酸钾比肉桂醛更具活性。当质量浓度为 600 mg/L(2.64 mmol/L)时，大肠杆菌和枯草杆菌的抑制区直径分别为 11.8 mm 和 12.6 mm。肉桂醛在 400 mg/L(3.0 mmol/L)质量浓度下对同一细菌的抑制区直径分别为 10.3 mm 和 11.0 mm。值得注意的是，根据急性毒性分类标准，21只小鼠几乎没有发现相关毒副作用，确定小鼠的口服急性毒性超过 2500 mg/kg(体重)。在这项工作的基础上，Wang等[15]使用肉桂醛、4-氯肉桂醛和4-甲氧基肉桂醛作为肉桂醛成分与八种氨基酸合成了24种席夫碱肉桂醛类似物，结果表明，在试验浓度为 0.25 mol/L 时，所有化合物均能抑制金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长；
1号和2号(图1)表现出最好的抗菌活性：2号对大肠杆菌的相关抑制区直径最高，为 31.3 mm，而肉桂油的相关抑制区直径为 29.5 mm，普通抗生素环丙沙星的相关抑制区直径为 24.3 mm；
1号对金黄色葡萄球菌的抑制区直径最高，为 33.7 mm，而肉桂油的抑制区直径为 10.5 mm，环丙沙星的抑制区直径为 21.0 mm。该研究还检测了肉桂醛衍生物对两种霉菌的作用，发现它们相较于两种试验细菌对肉桂醛衍生物更敏感。
No.1No.2
Shen等[16]研究了肉桂醛及其衍生物根除大肠杆菌残留的能力。大肠杆菌广泛残留在细菌、真菌和寄生虫中，会导致反复感染和治疗后复发。α-溴肉桂醛显示出所评估化合物的最佳活性，在高达 400 μg/mL 的质量浓度下具有100%的杀灭率，而肉桂醛在相同浓度下具有99.8%的类似杀灭率。在给药质量浓度为 100 μg/mL 的α-溴代肉桂醛后，只有不到1%的细胞存活，并且在质量浓度为 400 μg/mL 的情况下，α-溴代肉桂醛能够根除指数期的所有大肠杆菌细胞以及固定期的细胞，而处于固定相的细胞通常对传统抗生素治疗具有耐药性。该研究还发现，α-溴代肉桂醛的作用机制不同于一些常见的抗生素，α-溴肉桂醛的作用机制与活性氧无关。
据报道，反式肉桂醛及其衍生物可以作为抗炎剂。核因子NF-κB是一种调节炎症和免疫基因表达的转录因子，Reddy等[17]将反式肉桂醛和天然存在的2-甲氧基肉桂醛作为NF-κB抑制剂，不仅可以抑制其转录活性，而且可以剂量依赖性地抑制其脂多糖诱导的DNA结合。Guo等[18]研究表明，肉桂醛通过抑制环氧化酶活性来抑制白细胞介素(IL)-1β诱导的前列腺素E2(PGE2)的产生，使用培养的大鼠脑微血管内皮细胞证明了这一点，而IL-1β和PGE2均与发烧有关。Liao等[19]研究了肉桂醛的抗炎作用，并提出作用机制可能与抑制诱导型一氧化氮合酶蛋白表达的能力有关。此外，还增加了抗氧化酶过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性。Kwon等[20]同样证实，合成2-苯甲酰氧基肉桂醛抑制脂多糖诱导一氧化氮合酶生成和诱导型一氧化氮合酶表达，这样做不会影响细胞增殖或引起细胞毒性。其作用模式被确定为抑制JNK激活和随后的AP-1活性。因此，2-苯甲酰氧基肉桂醛被认为是治疗炎症相关疾病的有希望的候选者。Rao等[21]还讨论了天然存在的2′-羟基肉桂醛作为一种潜在的抗炎剂的研究，其通过降低NF-κB的活性来抑制一氧化氮合酶的生成。
早期实验表明，肉桂醛对病毒性心肌炎有明显的治疗作用，但肉桂醛在体内不稳定。为了克服这个局限性，Zhang等[22]使用肉桂醛作为先导化合物来合成α-溴-4-氯肉桂醛(BCC)。在该研究中，比较了α-溴-4-氯肉桂醛和肉桂醛对柯萨奇病毒B3(CVB3)诱导的病毒性心肌炎(VMC)的治疗作用，并探讨了可能的机制。分别对CVB3感染的海拉细胞和大鼠心肌细胞进行体外抗病毒和细胞毒理作用评价，结果表明，在α-溴-4-氯肉桂醛和肉桂醛处理的细胞中，IC50分别为0.78±0.13 μmol/L 和48.16±5.79 μmol/L。α-溴-4-氯肉桂醛处理细胞的50%毒性浓度(TC)比肉桂醛组高22倍。在体内用CVB3感染BALB/c小鼠建立VMC模型，结果表明，α-溴-4-氯肉桂醛可降低病毒滴度和心脏毒性病理变化呈剂量依赖性，50 mg/kg 的α-溴-4-氯肉桂醛治疗组的心肌病毒滴度显著低于肉桂醛组。此外，α-溴-4-氯肉桂醛可显著抑制CVB3感染心肌细胞中CVB3的mRNA的复制和炎性细胞因子TNF-α、IL-β和IL-6的分泌。进一步观察到，α-溴-4-氯肉桂醛以浓度依赖性方式抑制CVB3诱导NF-κB激活、IκB-α降解和磷酸化，并降低心脏中Toll样受体4蛋白水平。这些结果表明，与肉桂醛相比，α-溴-4-氯肉桂醛对VMC具有非常显著的治疗效果和低毒性。此外，α-溴-4-氯肉桂醛对VMC的作用可能是通过抑制炎症信号传导。
许多合成肉桂醛衍生物，包括2-苯甲酰氧基肉桂醛、4-羟基肉桂醛、2-羟基-5-氟肉桂醛、CB403和许多合成二聚体类似物，以及天然存在的2-羟基肉桂醛和2-甲氧基肉桂醛。已证明对一系列癌细胞系具有抗癌特性，包括人类白血病、口腔癌、前列腺癌和结肠癌细胞系[23-26]。Cabello等[27]不仅研究了天然存在的肉桂醛和肉桂酸的作用，以及一系列合成肉桂醛衍生物对黑色素瘤细胞增殖、侵袭性和肿瘤生长的影响，并发现作为迈克尔受体的能力对活性有较大的影响。在其他生物活性测定中也观察到了类似的发现，包括Motohishi等[28]进行的实验，评估了抗突变苯甲丙酮及其相关化合物的结构和活性的关系。
Jeong等[29]合成了一系列肉桂醛衍生物，以确定其抗肿瘤作用机制为抑制细胞周期蛋白依赖激酶4。该领域的研究重点是细胞周期蛋白D1-CDK4复合物，因为越来越多的证据表明其活性对许多肿瘤的增殖至关重要。在Jeong评估的一系列肉桂醛衍生物中，(E)-3-苯甲酰氧基肉桂醛具有最高的活性。
Chang等[30]将牛血清白蛋白与低水溶性抗肿瘤化合物肉桂醛(CA)结合制备一种新的纳米粒子BSA，通过CA与邻氨基苯甲酰肼(AH)反应合成肉桂醛衍生物(CAH)，以获得具有药用活性的药物载体，产率可达95%。通过去溶剂法制备BSA-CAH纳米颗粒(NPs)，经过修饰后，NPs的等电点增加至5.5～6.0，肿瘤微环境出现负面的变化。显微镜分析表明，NPs颗粒均匀分散，呈现圆形颗粒结构，尺寸为 172 nm，通过各种光谱分析对修饰后的牛血清白蛋白的结构进行了表征。结果表明，β-转角和反平行β-折叠的含量增加，370nm处的荧光强度也显著增强和红移，因此修饰后的共轭程度增加。凝胶渗透色谱显示NPs的相对分子质量为83.629 kDa，证实56个CAH分子与一个BSA分子共轭。通过稳定性分析，与游离钙相比，NPs在溶液中在室温下稳定 30 d。此外，细胞摄取实验表明，BSA-CAH纳米颗粒作为载体进入癌细胞，并通过FITC标记抑制大多数研究的癌细胞系。值得注意的是，喉癌抑制率>80%，表明制备的BSA-CAH纳米粒具有良好的抗癌活性。
Lu等[31]设计并合成了一系列新型的肉桂醛基阿司匹林衍生物。生物学评价表明，与母体化合物相比，活性最强的化合物1f(图2)在HCT-8细胞中的抗增殖功效增加了10倍以上。其在另一种大肠癌细胞系DLD-1中也有类似的作用，但在非肿瘤性结肠细胞中的抑制活性降低了7到11倍。流式细胞术分析表明，1f诱导细胞周期停滞和凋亡，通过免疫印迹分析裂解的半胱天冬酶3和PARP的相对蛋白水平以及CRC细胞中ROS的产生，进一步验证了这一点。此外，在小鼠异种移植模型中，1f显著抑制体内植入的大肠癌的生长。我们的结果表明，基于肉桂醛的阿司匹林衍生物(如1f)有望成为新的抗CRC药物，用于进一步的药物开发。
图2 肉桂醛基阿司匹林衍生物1f结构式
在这篇综述中，对天然化合物反式肉桂醛及其衍生物的药理功能，特别是抗真菌、抗癌和抗炎特性进行了总结。反式肉桂醛及其衍生物因为广泛的抗菌、抗炎和抗癌活性，且毒性较低，是一个很有前途的新型药剂。这些化合物及其作用机制值得进一步研究，将有助于肉桂醛基抗菌、抗癌和抗炎药剂或寻求利用类似作用机制的新型药剂的发展。
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