张小娟，许霞青，李赢
(郑州大学附属郑州中心医院，河南 郑州 450007)
己酮可可碱(pentoxifylline)是一种甲基黄嘌呤衍生物和非特异性磷酸二酯酶抑制剂，可改善血液流变学，包括降低血液和血浆黏度，降低血浆纤维蛋白原，促进纤维蛋白溶解，并能通过增强红细胞的可扩张性和减少中性粒细胞的活化来改善血液在组织中的通透[1]。此外，己酮可可碱还具有抗炎、抗增殖和抗纤维化、提升记忆功能等[2-5]。近年来，己酮可可碱的治疗适应证不断扩大，其不良反应的报告也在增多。基于此，本文收集了2021年1月17日至2022年5月31日我院上报国家药品不良反应监测系统有关己酮可可碱注射液所致不良反应的病例，分析了己酮可可碱注射液所致不良反应的相关因素及其发生的特点，为临床合理用药提供参考。
1.1 资料来源 收集2021年1月17日至2022年5月31日我院上报至国家药品不良反应监测系统的己酮可可碱所致不良反应的病例报告，共计42例。分别统计患者的基本情况(性别、年龄和过敏史)、原患基础疾病、不良反应发生时间、累计系统器官和临床表现、临床转归情况进行综合分析。
1.2 方法 报告类型依据《药品不良反应报告和监测管理办法》进行判定。按照《WHO药品不良反应术语集》[6]对涉及的累及系统-器官和临床表现进行分类，采用 Excel 软件对数据进行统计，所得数据以例数或百分率(%)表示。
2.1 药品不良反应(ADR)报告类型分布 在42例ADR报告中，已知一般的ADR 35例(83.33%)，新的一般的ADR 6例(14.29%)，新的严重的ADR 1例(2.38%)。已知一般的ADR表现为恶心、呕吐、头晕、头痛等；
新的一般的ADR表现为心慌、皮肤瘙痒；
新的严重的ADR表现为视物不清、伴有一过性失明，详见表1。
表1 报告类型及严重程度[例(%)]
2.2 患者年龄、性别分布 在42例 ADR报告中，男性15例(35.71%)，女性27例(64.29%)，其中>50岁年龄35例(占83.33%)，患者年龄最小为35岁，最大为87岁；
4 例患者有药物过敏史，38例患者无药物过敏史，详见表2。
表2 42例ADR患者性别与年龄的分布
2.3 原患疾病分布 在42例 ADR报告中，原患疾病中以心脑血管系统疾病居多，共50 例(79.37%)；
其次是内分泌系统疾病，共12例(19.05%)；
外周血管疾病，共1例(1.59%)，详见表3。
表3 42例ADR患者原患疾病分布
2.4 42例ADR报告中己酮可可碱注射液用法用量 在42例 ADR报告中，己酮可可碱均为静脉滴注给药，其中涉及的己酮可可碱注射液为广州方正药业有限公司的1种规格(5 mL：0.1 g)；
42例给药频次均为每天1次，单次给药剂量5～10 mL。药物溶媒有0.9%氯化钠注射液 250 mL(29例)、0.9%氯化钠注射液100 mL(13例)。己酮可可碱注射液使用剂量无超说明书用量。
2.5 42例己酮可可碱注射液致ADR发生时间的分布 在42例 ADR报告中，己酮可可碱注射液致不良反应20例(47.62%)在用药2 h内，23例(54.76%)为用药1 d 内发生，16例(38.10%)为用药 1～6 d 内发生，其余3 例(7.14%)为用药 6 d 后发生。发生最快的为用药后5 min出现寒战、肢体麻木，立即停药，0.5 h后患者症状缓解。发生在2 h内的 ADR主要表现为寒战、肢体麻木、皮肤瘙痒、恶心、呕吐、腹痛、血压下降、面部潮红、心悸、头痛、头晕、胸闷、其中1例患者出现视物不清、伴有一过性失明；
发生在1 d内的ADR主要表现为恶心、皮疹、瘙痒、眼睑水肿；
发生在1～6 d内的ADR主要表现为恶心、头晕、头痛、心慌、心悸、呼吸困难；
发生在6 d后的ADR主要表现恶心、心慌、胸闷。
2.6 42例己酮可可碱注射液致ADR累及系统-器官及临床表现 在42例 ADR报告中，涉及临床表现 18种，共计62例次。其中胃肠系统损害居首位，共29例，占46.77%。主要表现为恶心、呕吐、腹痛。心血管系统损害为第2位，共11例，占17.74%。主要表现为心慌、心悸、血压下降等。神经系统损害为第3位，共8例，占12.90%。主要表现为头晕、头痛、烦躁不安。其次分别为呼吸系统损害、全身性损害、视觉损害，详见表4。
表4 42例己酮可可碱注射液致ADR累及系统-器官及临床表现
2.7 不良反应的转归 在42例 ADR报告中，己酮可可碱注射液所致ADR的转归时间大多在停药或对症治疗1～2 d内；
经停药或积极治疗后，42例患者全部治愈或好转，详见表5。
表5 42例己酮可可碱注射液致ADR的转归结果
在42例ADR报告中，新的一般的ADR 6例(14.29%)，新的严重的ADR 1例(2.38%)，己酮可可碱注射液成分较复杂，从而导致新的药品不良反应的发生。报告中1例新的严重ADR，主要表现为双眼模糊不清，伴有一过性失明。与临床医师探讨其发生机制可能为：己酮可可碱注射液激活内源性凝血系统，促进血小板聚集，形成微血栓，从而导致局部缺血、出血。
在42例ADR报告中，涉及女性27例(64.29%)多于男性15例(35.71%)，由于收集病例的数量有限，不能完全反映性别与所致不良反应有明显的相关性。报告中>50岁年龄段患者为不良反应的主要人群(83.33%)，这可能与己酮可可碱用于脑部血循环障碍、外周循环障碍等疾病[7]，且临床上老年患者使用该药的频率较高相关。
在42例ADR报告中，有4 例患者有既往过敏史，过敏类药物包括血塞通1例、青霉素和链霉素2例、螺旋霉素1例。在这4例患者中有2例患者使用己酮可可碱注射液后出现了皮疹、皮肤瘙痒，通过采取停药、0.9%氯化钠注射液冲管、使用地塞米松磷酸钠注射液等抗过敏措施后，患者痊愈。由于纳入病例有限，无法用数据验证既往过敏史是否为己酮可可碱ADR的危险因素。建议临床医师对于既往存在血塞通、青霉素和链霉素、螺旋霉素等用药过敏史的患者，加强用药后观察，一旦发生过敏反应，应及时停药并采取对症治疗。
在42例ADR报告中，原患疾病为心脑血管系统疾病、内分泌系统疾病患者所占比例为98.41%，这部分患者中慢病患者所占比例较高，用药疗程长，且联合用药较普遍[8]，发生ADR的风险也会增加。本研究中有1例患者低血压，此患者原患疾病有脑梗死、高血压和糖尿病，最高血压170/100 mmHg(1 mmHg=0.133 322 kPa)，用药期间患者出现血压降低(110/70 mmHg)。己酮可可碱注射液说明书注明己酮可可碱与抗高血压药、抗糖尿病药物合用时，可增加降压作用，因此，对于合并多种疾病患者在使用己酮可可碱过程中应严密监测血压变化。
在42例ADR报告中，不良反应发生时间有20例发生在静脉滴注过程中，因此，在用药过程中，临床医务工作人员应严密监测患者的身体变化状况，特别是监护滴注 2 h 内患者，如有异常，应立即停药并积极采取处理措施。报告中有4例患者未停药，仅通过减慢低速处理，症状得到缓解。滴入速度过快，可造成在滴注过程进入患者体内的药量过大，且会影响体液稳态，增加不良反应的发生的风险。因此，在为患者治疗时，应严格控制低速。42例ADR报告中所致不良反应累积系统-器官及临床表现涉及最常见的是消化系统，主要临床表现为 恶心、呕吐、腹痛等，与文献报道相同[9-11]；
这与己酮可可碱注射液刺激胃肠道功能有关[12]。己酮可可碱注射液发生不良反应后，所有患者均采取了及时停药或者有效的对症治疗，全部患者治愈或好转。
总之，己酮可可碱引起的不良反应可发生在用药的全过程，以胃肠道损害为主，可累及多个系统/器官。建议临床医务人员在使用该药时，应注意控制输液速度；
对于老年患者(尤其是有基础疾病的患者)，应酌情减量，并制定个体化用药方案。当不良反应发生时，应确保患者得到及时救助和治疗，避免严重的不良反应发生。