庞 姝，张铭凯，白红梅，吴咏冬
(首都医科大学附属北京友谊医院 a.全科医疗科；
b.神经内科；
c.消化内科，北京 100050)
遗传性感觉和自主神经病Ⅳ型又称先天性无痛无汗症(congenital insensitivity to pain with anhidrosis, CIPA)，是NTRK1基因突变所致的一种常染色体隐性遗传病, 主要表现为先天性无痛觉、因无痛觉导致的自残、不能出汗及因无汗散热不佳导致的体温调节缺陷等[1]。该病罕见，较易漏诊及误诊，且尚无根治方法，但积极防治并发症能有效提高患者生活质量及生存率。本文通过报道1例CIPA患者的临床资料并复习相关文献，旨在为临床提供参考，以减少该病的漏诊及误诊。本研究通过首都医科大学附属北京友谊医院生命伦理委员会审查批准(2022-P2-197-01)。
患儿，女，10岁，因“皮肤粗糙、反复骨折伴左膝关节肿胀3年”于2021年7月10日就诊。患儿出生后皮肤干燥无汗，按常规计划免疫接种，多次于注射疫苗后或环境温度较高时出现发热、肺部感染，反复就诊，抗感染效果欠佳，且予退热药物后仍皮肤干燥无汗。19月龄时因指趾甲发育不良，皮肤粗糙无汗，毛发稀少，反复咬伤唇、舌、手就诊外院，诊断为先天性外胚层发育不良，予外用药物对症治疗。3岁时发现左侧膝关节肿大，伤后无痛感、不哭，未予重视。6岁时趾指甲间断脱落、指甲灰黄变形、局部感染，右手示指远节骨折。7岁时外伤后出现左膝关节周围炎症、积液。此后至今，多次因左膝关节肿胀及四肢外伤后骨折就诊。此次因左膝关节肿胀、活动受限加重就诊。既往史及家族史无特殊。
体格检查：意识清晰，言语流利，智力发育正常；
消瘦，皮肤松弛粗糙，头发稀少，舌尖及舌体多发散在大小不一溃疡，边界清楚，表面覆脓苔；
双手指甲缺如、手指溃疡化脓、手指末端指节粗大，部分趾甲脱落或不同程度缺损，左膝夏科关节、轻度膝外翻；
躯干及四肢皮肤干燥无排汗，有触觉，无痛觉；
无大小便失禁；
四肢张力及肌张力正常；
心肺腹查体无特殊。
辅助检查：血尿便常规及血生化未见明显异常，C反应蛋白(CRP)19.4 mg/L, 红细胞沉降率(ESR)35.0 mm/h。影像学检查提示双手骨质改变(指骨形态欠规则、骨质密度不均、骨质吸收侵蚀)；
左侧股骨外侧骨骺骨质破坏，左股骨远端及胫骨近端软骨损伤，外侧半月板及内侧半月板后角撕裂，外侧半月板向外侧疝出，左膝关节腔及周围、膑上囊少量积液，左膝关节周围滑膜增厚、滑膜炎，左膝关节周围多发肌群及膑下脂肪垫炎性改变。超声示左股骨下端低回声肿物。
诊疗过程：患儿左膝关节肿胀，活动受限严重，血感染指标增高，关节腔内积液穿刺后行细菌培养提示阴性。左股骨下端肿物穿刺活检提示为少许纤维及增生的小血管，无恶性提示。诊断为左膝夏科关节。结合患儿无痛、无汗、骨质发育不良、反复骨折，疑诊为CIPA。采集患儿和表型正常的父母外周血样本，送深圳华大临床检验中心检测，通过全外显子测序及Sanger测序验证发现患儿存在NTRK1;NM-001012331.1; C.575-19G>A;chr1: 156838278纯合变异，已有该变异致病性的相关报道[2]，该变异与遗传性感觉和自主神经病Ⅳ型临床表型相关，且遗传模式相符[3]，但患儿父母均无此变异，见图1。同时患儿存在NLRP1基因杂合变异[NM-033004.3; C.1380 C>T ( p.T460T丨p.Thr460Thr ) ; chr17:5462636]，该变异与自身炎症反应、关节炎和角化不全临床表型相关[3]，患儿父亲该位点为杂合基因型，母亲无此突变，见图2。结合患儿病史及基因检测结果，证实为NTRK1基因功能缺失突变所致的遗传性感觉和自主神经病变Ⅳ型，即CIPA，非遗传自父母，考虑为自身突变，该病目前无基因治疗方法；
患儿皮肤粗糙予润肤剂外用对症；
左膝夏科关节因患儿父母拒绝未行手术，予支具制动保守治疗。
图1 患儿及父母NTRK1基因测序结果 注：箭头所示为变异位点
图2 患儿及父母NLRP1基因测序结果 注：箭头所示为变异位点
遗传性感觉和自主神经病Ⅳ型，又称CIPA，在线人类孟德尔遗传号码为256800。CIPA是NTRK1基因突变所致的一种常染色体隐性遗传病，发生罕见，但病死率很高，每7例中就有4例过早死亡[4]。NTRK1基因位于染色体1q21-q22，编码酪氨酸受体激酶A(tyrosine receptor kinase A, TRKA)，TRKA主要在神经组织中表达，对神经生长因子(nerve growth factor, NGF)具有高亲和力，而NGF-TRKA系统在人类痛觉建立、通过出汗调节体温及组织损伤后炎症和免疫反应中起关键作用[5]。CIPA患者由于NTRK1基因突变，TRKA编码异常，不能与NGF结合，导致NGF-TRKA信号转导通路被阻断，引起轴突细胞凋亡及功能障碍，从而出现背根神经节和皮肤中完全缺乏无髓鞘神经纤维和小的有髓鞘神经纤维，表现为浅表性痛觉的缺乏；
皮肤中汗腺失去自主神经的支配，表现为无汗、发热等[6]。
通过万方数据平台、中国知网检索“先天性无痛无汗症”，通过PubMed检索“congenital insensitivity to pain with anhidrosis”，检索时限为1996年1月1日至2023年1月1日，共筛选出患者临床资料较完整的文献112篇，累计病例259例，对文献中患者的症状进行分析。CIPA的主要临床特征为先天性无痛觉、因无痛觉导致的自残、不能出汗及因汗散热不佳导致体温调节缺陷等[1]。因疼痛不敏感引起的自残行为需与自毁容貌综合征相鉴别，自毁容貌综合征患者可出现舌咬伤、手指咬伤等自残行为，但有痛风性关节炎，血尿酸含量升高[7]。反复发热不出汗在临床上易被误诊为外胚层发育不良，外胚层发育不良有无汗、脱发及牙齿发育异常三联征，但没有痛觉消失，在患儿年龄较小的时候难以区分，因此对于怀疑外胚层发育不良的患儿，需要注意家族史并观察其对痛觉的反应。此外，259例中肢体骨折或关节脱位178例(68.7%)，部分合并夏科关节和脊柱病。既往多认为CIPA患儿骨折是由于缺乏痛觉致保护反应丧失，但随着相关报道增多，发现部分患者在无强外力作用下也会反复发生骨折、关节脱位，推测NGF-TRKA信号通路的功能异常使NGF在磷酸化、摄取维生素D3、血管分化等骨折愈合过程中无法发挥正常生理作用，造成骨骼关节系统发育异常[8]。259例中不同程度的智力异常、精神残疾或生长发育迟缓165例(63.7%)，考虑与突变破坏NTRK1蛋白特定结构域相关，位于NTRK1蛋白外周的突变不会影响重要的功能域，往往导致较轻的症状；
涉及蛋白中关键氨基酸的突变容易导致智力残疾等严重症状[9]。
目前没有基因相关方法可治疗CIPA，使用羊膜穿刺术进行产前基因筛查，结果异常者及时中止妊娠是预防CIPA的唯一选择[10]。如临床上出现不明原因反复非感染性发热，予退热药物后不发汗，痛觉不敏感，家族中有类似病史者或父母为近亲结婚，应高度怀疑本病，需进一步完善皮肤活检(阳性表现为周围神经无髓鞘及髓鞘纤维缺如，皮肤及汗腺组织结构无异常)；
碘-淀粉发汗试验、组胺试验、肌电图等检查也可辅助诊断[9]。基因检测为确诊CIPA的金标准。CIPA患者常反复骨折，骨折可预防但治疗难，手术治疗常导致感染和骨不连续等不良反应，最终出现大量关节积液及夏科关节。多学科的保守治疗及密切随访对于避免临床未识别的感染、畸形和不完全愈合很重要[11]。监护人应严密观察患者，防止其自残及骨折，避免其暴露于高温环境，监护人随身携带冰袋、喷雾壶等对预防患者发热是必要的。研究表明，肠道微生物系统在CIPA的发病过程中起着关键作用，CIPA患者丙酸杆菌与韦荣球菌水平较低，改善肠道微生物系统的治疗策略可能使症状缓解[12]。
本例患儿冬季出生，起初发热症状不明显，随着夏季温度升高后反复发热并发生感染，常规抗感染治疗效果欠佳且易反复。早期因无汗、头发稀少、牙齿发育不良被诊断为外胚层发育不良，后发现患儿对痛觉不敏感怀疑CIPA，基因检测发现NTRK1基因突变而确诊。该患儿语言功能发育较同龄儿稍迟缓，但目前言语流利，智力发育正常；
自幼对疼痛不敏感，常咬伤唇、舌、手指，反复发生口腔溃疡及肢体末端破溃感染；
常因跌倒撞击或受到轻微外力后发生骨折及关节脱位，左膝因反复创伤、感染形成夏科关节，严重影响日常生活，因患儿家属拒绝行手术治疗，给予间断下肢支具制动，患儿依从性差，行走及日常活动均需他人协助完成，学龄期后无法独自上学。
综上，CIPA主要表现为无痛、无汗，基因检测是目前诊断的金标准。由于该病发病率低，临床医师对其认识不足，往往不能及时诊断。患者多因相关并发症就诊，且因并发症死亡，但是在医学及生活条件下上述情况可尽量避免，关注并发症、加强防护可提高患者生存率。
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