曹新益， 骆文志， 王雅娟， 刘升明
作者单位：510000 广州，暨南大学附属第一医院呼吸与危重症医学科
患者，男，59岁，因“反复发热伴皮肤结节1个月余”于2022年3月23日收治入院。患者1个月余前无明显诱因出现发热，每日均有发热，体温38～39 ℃，呈稽留热，服用退热药可退热，伴有干咳、皮肤多个无痛性结节。无畏寒、寒战，无咯血、呼吸困难、胸痛、盗汗等，否认头晕、头痛等，无腹痛、腹泻等。既往有高尿酸血症病史。否认肺结核病史及冶游史，否认吸烟史及酗酒史，无粉尘、石棉等接触史。入院查体：体温38.9 ℃，心率101次/min，呼吸18次/min，血压130/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清，精神差，右下肺叩诊浊音，双肺底听诊呼吸音稍低。背部、双侧上臂、双侧股上部皮下见多个结节，直径1.5～2.5 cm，部分凸起于皮肤，质硬无压痛。左小腿见一处皮肤溃疡，直径约3 cm，伴红肿，已结痂。右下肢第一、二足趾稍发红，伴感觉缺失。全身浅表淋巴结未触及肿大。鼻腔、咽腭及口腔未见异常。自患病以来，饮食减差，体重减轻7.5 kg。入院检查：血浆EB(Epstein-Barr)病毒DNA 1.16×104拷贝/ml。抗核抗体阳性，胞浆纤维滴度为1∶320。白细胞计数为8.79×109/L，嗜中性粒细胞百分比73.20%，超敏C反应蛋白19.23 mg/L，降钙素原0.01 ng/ml，真菌D-葡聚糖≤37.5 pg/ml，均在正常值范围内。糖化血红蛋白7%。血清呼吸道病原学检查(嗜肺军团菌、肺炎支原体、Q热立克次体、肺炎衣原体、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒123)、外斐试验、肥达试验、血清单纯疱疹病毒1+2型-IgM、血清弓形体IgM抗体、血清风疹病毒IgM抗体、血清巨细胞病毒IgM抗体、血培养及痰培养等均为阴性。血清肿瘤指标(神经元特异性烯醇化酶、CA199、AFP、CEA、SCC)均在正常值范围内。胸部CT平扫+增强+三维重建提示双肺上叶及右肺下叶多发病灶，见图1。根据检查结果初步考虑：(1)发热伴肺部阴影查因；
(2)2型糖尿病。初步考虑感染性疾病可能性大，给予“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，3次/d”抗感染治疗，积极控制血糖和营养支持，4 d后仍反复发热，皮下结节增大。治疗无效，需进一步明确诊断。经患者签字同意后行支气管镜检查，镜下见气管支气管通畅，无狭窄和新生物，于右肺下叶支气管获取标本送检支气管肺泡灌洗液二代测序(next-generation sequencing，NGS)和结核菌GeneXpert MTB/RIF试验，结果均为阴性，右肺下叶病灶处活检病理示支气管黏膜炎症。同时考虑患者有新发糖尿病及皮肤破损，不排除耐药球菌感染，改用“利奈唑胺注射液300 ml，2次/d”，治疗3 d后，患者仍反复高热，遂在CT引导下经皮肺穿刺活检，有限的活检标本提示淋巴组织恶性肿瘤浸润[瘤细胞CD3(+)、CD56(+)、EBER(+)]，首先考虑结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)。完善骨髓涂片和活检示：造血组织增生明显活跃，粒细胞、红细胞两系增生活跃，巨核细胞未见减少，淋巴细胞散在，未见肿瘤性增生。正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)示：全身浅表及深部淋巴结肿大，双肺多发结节及肿块影，全身皮下多发结节，上述部位糖代谢增高，标准摄取值(standard uptake value，SUV)范围为2.4～14.6，符合恶性病变糖代谢特征，考虑淋巴瘤伴结外浸润改变，见图2。请血液科会诊讨论后认为经皮肺穿刺活检标本量较少，诊断可能存在误差及难以分型，经患者同意，在外科胸腔镜下行右上肺楔形切除术活检，切除组织肉眼观：一大小为13 cm×4 cm×3 cm的肺组织，紧贴被膜查见一灰白色结节(4 cm×2 cm×1.5 cm)，见图3ⓐ。病理结果示：右上肺组织中见多灶坏死，坏死旁见异型细胞浸润，细胞成片、弥漫分布，胞浆中等、淡染，胞核增大、扭曲，可见明显核仁，核分裂象易见，见图3ⓑ。并未发现肺癌改变及真菌菌丝和真菌孢子。免疫组化提示CD3(+)，CD56(+)，CD30(+)，CD2(灶+)，Ki67约80%(+)。原位杂交：EBER(+)。见图3ⓒ～ⓔ。最终明确为肺部结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型。之后转血液科治疗，2022年4月26日予P-Gemox方案化疗：地西他滨1.6 g静脉滴注d1，奥沙利铂150 mg静脉滴注d1，培门冬酶3 750 IU肌内注射d2。治疗2周后复查高分辨胸部CT+三维重建提示病灶未见缩小，化疗效果欠佳，同时出现骨髓抑制、肝功能受损等不良作用。2022年5月22日遂改为CHOEP方案化疗：环磷酰胺1 200 mg静脉滴注d1，法码新80 mg静脉滴注d1，长春新碱2 mg静脉注射d1，地塞米松10 mg d1-d5，依托泊苷100 mg静脉滴注d1-d3。化疗后上述症状加重，患者及其家属拒绝进一步治疗，签字自动出院。出院后电话随访2个月，患者仍反复出现发热。
2022年3月30日胸部CT平扫+增强+三维重建：右肺上叶后段、左肺上叶尖后段及右肺下叶背段见多发团块状密度增高影，边界模糊(红色箭头所示)，较大者位于右肺下叶，大小约5.6 cm×2.8 cm图1 患者胸部CT检查所见
2022年4月8日PET-CT：右侧咽后、双侧腋窝、纵隔、盆腔、双侧腹股沟多发淋巴结，双肺多发不规则高密度结节、肿块影(红色箭头所示)，皮下多发结节，脾脏糖代谢增高；
符合淋巴瘤伴结外浸润改变图2 患者PET-CT检查所见
2022年4月20日外科胸腔镜下行右上肺楔形切除术活检：ⓐ活检肺大体图像见肺组织一块(13 cm×4 cm×3 cm)，紧贴被膜查见一灰白色结节(4 cm×2 cm×1.5 cm)；
ⓑ活检肺组织病理检查像(HE×100)镜下肺组织中见多灶坏死，坏死旁见异型细胞浸润，细胞成片、弥漫分布，胞浆中等、淡染，胞核增大、扭曲，可见明显核仁，核分裂象易见；
ⓒ～ⓔ活检肺病理检查像免疫组织化学×100 CD3(+)；
×100 CD30(+)；
×100 EBER(+)图3 患者大体标本及病理检查所见
2.1结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTL-NT)是一种起源于活化NK细胞或细胞毒性T淋巴细胞肿瘤。通常表现为结外受累，这种类型的肿瘤主要位于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻旁窦和上颚[1]，累及肺实质的NK/T细胞淋巴瘤较罕见[2]。本病在全球各地均有报道，以东亚地区的发病率最高[3]。肺ENKTL-NT可以发生在任何年龄，常见于45～55岁患者，男性比女性更常见[4]，具体发病机制尚不清楚。有报道称此类患者的EB病毒感染率接近100%[5-6]。本例为59岁的亚洲男性患者，血清EB病毒DNA及组织病理EBER均明显升高，与文献报道[7]结果相符。
2.2肺ENKTL-NT的诊断与分类较困难[8]。既往文献报道发现，肺ENKTL-NT多表现为发热、咳嗽、咳痰和呼吸困难，个别患者伴有单侧或双侧肺实变和胸腔积液。胸部影像则表现为实变、单个或多个结节、肺泡浸润、肺不张、毛玻璃样混浊、纵隔淋巴结肿大和胸腔积液[9-11]。肺ENKTL-NT的临床表现和胸部影像并无特异性，这给临床诊断造成极大的挑战。组织病理学和免疫表型是诊断肺ENKTL-NT的金标准[9]。
2.3本例患者以发热伴肺部阴影起病，这在临床上很常见，可由感染性和非感染性疾病中多种病因引起[12]。因此，对于发热伴肺部阴影的患者首先应鉴别其病因。(1)感染性疾病：患者反复发热1个月余，干咳为主，胸部CT提示多发渗出性病灶是支持感染性疾病，但多次痰液、血液、肺泡灌洗液培养未见致病微生物，经过长时间抗感染治疗未见好转，可以排除常见社区获得性肺炎。而真菌D试验阴性，不支持真菌感染。此患者有反复高热、消瘦等表现，但无咯血、盗汗。结核菌素试验、结核抗体为阴性，抗酸染色、结核DNA检测为阴性，影像学未见典型的结核征象，肺结核的可能性小。(2)非感染性非肿瘤性疾病：比如肉芽肿性多血管炎、机化性肺炎等，但此患者无耳、鼻、肾脏及神经系统等部位累及的表现，血清中性粒细胞胞浆抗体为阴性，影像学未见游走性等特点，予以肺穿刺活检明确诊断。(3)肿瘤性疾病：患者为老年男性，近期体重明显下降，反复发热，影像学有肺部多发病灶，血清EB病毒载量升高，虽肿瘤指标不高，但当出现疾病诊断不清时，不排除肺炎型肺癌及淋巴瘤的可能，应尽快做出病理诊断。
2.4病理标本常通过经支气管镜肺活检、CT引导下经皮肺穿刺和外科手术获得，其中穿刺活检标本具有坏死灶多、细胞成分较杂等特点。肺ENKTL-NT较罕见，且病变部位常存在大量坏死灶的特点，当活检组织少，细胞的背景中仅散在一些T细胞淋巴瘤标志物阳性的细胞时，诊断应谨慎，需与淋巴瘤样肉芽肿病、其他肺原发或继发淋巴瘤等相鉴别。本例患者首先选择创伤性较小的支气管镜活检获取右肺下叶病灶处标本，但存在假阴性可能。遂在CT引导下经皮肺穿刺活检，穿刺组织标本量较少且存在大量坏死灶，仅提示CD3(+)、EBER(+)。而EB病毒阳性的大B细胞淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病也是一种与EB病毒相关的疾病，其特征是明显炎症背景混杂EB病毒阳性的B细胞，难以与两者相鉴别且诊断无法分型。因此，经患者同意后，在外科胸腔镜下行右上肺楔形切除术获得足够的活检组织进行形态学、免疫细胞化学和分子分析，才得以确诊。
2.5肺ENKTL-NT复发率高，预后极差，中位生存时间仅为3.5个月[9]，尚未有标准的治疗指南，目前治疗方法主要包括化疗、放化疗联合、造血干细胞移植等。本例患者先后经过2种化疗方案治疗，但效果欠佳，肿瘤未能得到很好地控制。
综上所述，肺部ENKTL-NT是一种罕见的非特异性疾病。当患者出现持续发热、肺部肿块和抗感染无效时，为防止漏诊、误诊，临床医师应完善相关检查鉴别诊断，及时进行病理诊断，尽早治疗。
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