竺瑾怡 吴文泽
长江大学附属荆州医院放射科，湖北省荆州市 434020
肝癌是全世界第六大常见的癌症，也是第三大癌症死亡原因，约占癌症死亡率的8.3%[1]。我国是乙肝大国，约80%肝癌由乙型或丙型肝炎病毒的慢性感染所致[2]。肝癌的早期临床症状并不明显，很多患者在第一次确诊时已是中晚期，约80%的患者失去外科手术切除的机会，只能选择其他治疗方式。根据巴塞罗那临床肝癌指南(BCLC)，B期及以上肝癌患者推荐肝动脉化疗栓塞(Transarterial chemoembolization，TACE)结合其他综合治疗，其中的大肝癌(定义为肿瘤直径>5cm)患者，由于肿瘤体积大、肝功能差、分期相对较晚等多个影响因素，单一的TACE治疗往往达不到理想效果，将微波消融、靶向治疗和免疫治疗联合运用，可以更好地控制大肝癌的肿瘤进展，使患者获得更优的生存期及生活质量。
BCLC推荐TACE为不可切除中晚期肝癌的一线治疗方式，TACE的原理是利用肝脏双重供血的特征来对肿瘤的供血血管进行栓塞，肿瘤的血供大多来源来于肝动脉，肿瘤血管的虹吸作用，能使碘油较长时间沉积于肿瘤中，使其缺氧坏死，而正常肝窦组织内Kupffer细胞吞噬碘油不对正常肝脏造成伤害；
微导管超选择将碘油与化疗药悬混液，送至肿瘤供血血管分支处，使肿瘤周围区域维持高浓度药物，栓塞肿瘤血管的同时也增加了化疗药物的利用度。现临床常用的栓塞方法包括碘油—化疗药物栓塞剂(Conventional transcatheter arterial chemoembolization，C-TACE)和载药洗脱微球(Drugeluting beads TACE，D-TACE)，后者通过载药微球缓慢持久地释放药物，更彻底的栓塞肿瘤和血管。刘娟芳等[3]学者回顾性分析了共71例接受DEB-TACE和C-TACE的巨块型肝癌患者，DEB-TACE组术后3个月的DCR、ORR为86.66%、60.00%，中位生存时间(mOS)为269d，C-TACE组3个月的DCR、ORR为59.46%、29.73%，mOS为210d；
DEB-TACE组在术后的肝功能恢复情况、延长肿瘤进展时间及减少并发症方面明显优于C-TACE组，综合来看DBE-TACE组整体治疗疗效更优。
TACE治疗虽然是大肝癌的首选治疗方式，但肿瘤血管栓塞后的缺氧微环境，可使缺氧诱导因子(Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)上调、局部血管内皮生长因子水平代偿性升高等，导致肿瘤继续发展而难以完全坏死。在临床实践中，对于大肝癌患者往往需要重复多次的TACE治疗来控制肿瘤的发展，不可避免的累积对肝功能的损害；
研究[4]发现初次TACE治疗肿瘤后，获得完全缓解(CR)的患者，可达到最长的总体生存时间，而大肝癌(肿瘤直径>5cm)或多发肿瘤(>3个)者很难在初次TACE后就达到CR，所以提高患者的TACE治疗效果，需要联合综合治疗模式。
消融治疗因其微创且高效的特点，广泛运用于肝癌的治疗，常用的消融技术包括射频消融、微波消融(Microwave ablation，MWA)和冷冻消融等。MWA能多源同步消融大瘤体且抗热沉效应强，多联合TACE应用于大肝癌治疗。微波消融利用电磁能量，使水分子不断的对齐运动，产生>100℃的热能，高温使肿瘤细胞凝固坏死，微波通过热传导辐射扩展可穿透肿瘤病灶周围10mm的组织[5]。TACE术后，栓塞后的血管使肿瘤周围微灌注减少，能减弱周围组织冷却作用而提高消融范围；
TACE术后，碘油沉积使肿瘤周围局部水肿，水分子可增强微波消融的热传导效果；
TACE术后，微波消融还能使肿瘤周围的显微微血管和仔灶进一步坏死。
对于肿瘤直径<3cm的小肝癌，消融治疗和手术切除均可作为一线治疗手段。对于肿瘤直径3～5cm的肝癌[6]，TACE 联合微波消融治疗可提升治疗效果，联合治疗能明显延长患者生存期，减少了化疗药物的使用，降低了肝功能的损害，提升了患者的生活质量[7]。徐鹏程等[8]将23例接受TACE联合微波治疗的肝癌患者(肿瘤直径均5～10cm)纳入研究，术后1、3、6、9和15个月客观缓解率分别为86.9%、87%、93.8%、77.0%、57.2%，术后3、6、9、12和15个月生存率分别为100%、93.8%、84.6%、81.8%、71.4%，栓塞后综合征发生率为75.8%。Liu等学者[9]的一项荟萃分析(共1 736例患者)显示，与单独TACE 治疗相比，TACE 联合MWA治疗显著提高了不可切除肝癌患者(最大肿瘤直径>5cm)的CR、PR及OS。Hu等[10]学者，报道TACE联合MWA治疗84例有肝硬化病史的肝癌患者(共114个直径5～10cm的肿瘤病灶)，1、2、3年无复发生存率分别为 31.0%、15.0%和11.0%，1、2、3年局部肿瘤进展发生率分别为14.7%、22.2% 和25.8%，1、2、3年总生存率分别为 81%、68%和49%。该研究发现肿瘤大小是肿瘤进展的重要因素，患者的 AFP 水平、Child-Pugh 分级和肿瘤数量也同样影响治疗效果。
肝癌的靶向治疗药物包括多激酶抑制剂(TKI)和血管内皮因子抑制剂(VEDFI)两大类。自2007年起，索拉非尼治疗肝癌随机评估试验(SHARP)和索拉非尼亚太试验(AP)证明其可延长晚期肝癌患者生存期和疾病进展时间[11]，经美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准成为肝癌的一线用药，10年后，仑伐替尼(Lenvatinib)、瑞戈非尼、卡博替尼(均为TKI)和阿帕替尼、贝伐珠单抗、雷莫芦单抗(均为VEDFI)等靶向药物，经过多项临床实验后也被广泛应用于肝癌治疗。靶向药物可通过抑制多种细胞表面酪氨酸激酶来抑制RAF/MEK/ERK信号通路传导，也可抑制血管内皮细胞生长因子(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR-β)、丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)等[12]；
索拉非尼通过阻断这些激酶调控的信号传导通路，破坏现有的肿瘤血管和抑制新的肿瘤血管生成，诱导肿瘤细胞的凋亡并阻碍其增殖。REFLECT试验[13]证明了新一代靶向药物仑伐替尼与索拉非尼在延长肝癌患者生存期效果相似，但仑伐替尼在药物副作用方面少于索拉非尼，以及对于患有慢性乙肝肝炎的肝癌患者治疗效果更优，更符合我国多乙肝性肝癌患者的国情。
Kudo等学者的随机多中心性TACTICS试验[14]，证明TACE 联合索拉非尼治疗肝癌患者的无进展生存期长于单TACE治疗组(25.2个月VS13.5个月)，联合组1、2年总生存率高于单TACE治疗组(96.2%和82.7% VS 77.2%和64.6%)，该试验首次证实了，以索拉非尼为代表靶向药物联合TACE治疗肝癌的有效性。朱忠杰等[15]学者的队列研究，比较了TACE联合索拉非尼、微波消融与TACE单联合索拉非尼治疗肝癌(肿瘤直径>5cm)的疗效，多联合组患者1、3、5年总体生存率分别为97%、37%、20%高于单联合组的83%、13%、7%；
多联合组患者的中位总体生存时间、中位无进展生存时间分别为28.0个月、18.0个月高于单联合组的19.5个月、11.5个月，TACE联合微波消融术后口服靶向药物，能明显提高综合治疗效果，两组患者口服靶向药物的不良反应均较轻，且减少剂量或停药后均能缓解。Wu等[16]学者，对比了22例接受TACE联合索拉非尼及消融治疗和28例接受TACE联合索拉非尼的巨大肝癌(直径≥10cm)患者，两组患者的中位总生存期分别为20.8个月、10.4个月，中位无复发生存期分别为4.3个月、7.1个月，联合消融组患者的生存期优于对照组。靶向药物联合TACE对于肿瘤已有进展的肝癌患者，也有一定的临床疗效，方剑等[17]学者报道的研究中纳入38例TACE术后经实体肿瘤疗效评价标准判定为病灶有进展的肝癌患者(其中21例肿瘤直径>5cm)，用D-TACE联合索拉非尼靶向药物治疗，患者的中位无进展生存期为8.0个月,中位总生存期为12.0个月,中位疾病进展时间6.0个月，6个月、1年的生存率为89.4%、79.0%，不良反应中最常见为肝功能异常(ALT升高)，发生率为57.9%。
靶向药物虽然能抑制肿瘤血管的生长，但仍有许多副作用和耐药性的出现使患者不得不减量药物甚至停药，使抗肿瘤治疗难以达到预期高度。靶向联合免疫治疗带动调节机体的免疫反应，成为一种新型的综合治疗方式。
人体对肝癌肿瘤细胞可产生细胞免疫和体液免疫，肿瘤微环境(Tumormicro-environment，TME)[18]使树突状细胞(DC)、免疫细胞CD4+、CD8+T 淋巴细胞、调节性T细胞(Tregs)、自然杀伤细胞(NK)及肿瘤坏死因子(TNF)等发生代谢变化，影响人体的免疫功能，使肿瘤细胞躲过机体免疫，造成免疫逃逸[19]。从分子细胞代谢和改善肿瘤微环境等方面研究出的抗肿瘤免疫疗法包括：免疫检查点抑制剂(ICB)、过继细胞转移疗法、溶瘤病毒疗法和癌症疫苗法等。
抗 CTLA-4和抗PD-1抗体阻断免疫检查点蛋白的结合，使肿瘤细胞不能激活免疫抑制信号通路而逃避免疫识别，让免疫细胞能重新识别并攻击癌细胞，恢复T细胞、NK细胞、TNF等的杀伤肿瘤作用。免疫治疗肝癌的核心是改变肿瘤微环境来提高“免疫能力”——TACE或MWA治疗后死亡的肿瘤细胞成为新的肿瘤相关性抗原，被抗原呈递细胞(APC)识别进入免疫系统，释放热休克蛋白(HSP)重新激活免疫T细胞，产生新的免疫应答反应。免疫治疗联合介入治疗是治疗大肝癌的一种综合性治疗方式，FDA于2017年批准纳武单抗(Nivolumab)和帕博利珠单抗(Pembrolizumab)用于肝癌的二线治疗，我国首个国产PD-1药物也于2018年上市应用于肿瘤治疗，未来的研究也有望开发出新型NK细胞靶向免疫疗法[20]。
多队列研究CheckMate 040试验[21]证实了纳武单抗(PD-1单抗)在治疗晚期肝癌中的作用，免疫治疗联合索拉非尼治疗组的ORR为14%，mOS为15.2个月，单免疫治疗组的ORR为20%，mOS为26.6个月。纳武单抗联合伊匹木单抗(Ipilimumab)在接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者的总体ORR为31%，证实了无论是否使用索拉非尼，或处于不同治疗阶段治疗的肝癌患者，PD-1免疫单抗都能给予帮助。
CTLA-4是调节性T细胞表面的负向调节免疫反应蛋白，PD-1和CTLA-4两种免疫疗法联用，可以避免单一免疫检查点分子的代偿性上调。一项1/2期的临床药理研究[22]，曲美木单抗(Tremelimumab:CTLA-4单抗)联合德瓦鲁单抗(Durvalumab:PD-1单抗)治疗不可切除肝细胞癌患者，将332名患者根据使用免疫单抗方式分组，四个治疗组客观缓解率分别为24.0%、10.6%、7.2%和 9.5%；
mOS为18.73个月、13.57个月、15.11个月、11.30个月，其中曲美木单抗联合德瓦鲁单抗治疗方案使患者获得的疗效最优。
但免疫治疗的耐药性发生率高于靶向治疗和化疗，个体PD-1/PD-L1、CTLA-4的细胞表达水平的差异性、信号传导通路的缺失、遗传修饰等都造成了免疫疗法的局限性。
局部消融治疗、靶向治疗、免疫治疗可以对大肝癌的治疗产生协同效果,介入联合综合治疗是未来不可切除肝癌治疗的趋势[23]。
IMbrave150一项全球随机对照性Ⅲ期临床研究[24]，对比了阿替利珠单抗(Atezolizumab：PD-1单抗)和贝伐珠单抗(Bevacizumab：抗VEGF靶向药物)联合治疗与索拉非尼治疗肝癌患者，两组患者1年的OS分别为 67.2%和 54.6%，中位无进展生存期分别为6.8个月和4.3个月，靶免联合治疗组患者的生存期、生活质量和安全耐受性优于索拉非尼组，且死亡风险降低42%，其中中国亚群患者的mOS达到24个月。由于双重阻断(VEGF/PD-L1)联合疗法的安全性、有效性，国家药品监督管理局(NMPA)于2020年批准贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗用于晚期肝癌一线治疗[25]，PD-1/PD-L1和CTLA-4“双重”免疫检查点抑制剂的联合疗法，也被多项临床研究证明优于单药免疫治疗，FAD已批准纳武单抗联合伊匹木单抗疗法用于黑色素瘤的治疗[26]。仑伐替尼联合派姆单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗、卡瑞丽珠单抗联合FOLFOX4等多项多类药物组合方案，目前正处于临床试验探索阶段。Liu等[27]学者回顾性研究报道了晚期肝癌患者接受TACE联合仑伐替尼、卡瑞丽珠单抗(Camrelizumab：PD-1单抗)综合治疗，第1、3个月ORR分别为68.2%和100%，DCR分别为72.7%和95.5%，mOS为24个月。TACE介入治疗后联合靶免治疗的效果可观，国产免疫治疗联合靶向药物，在晚期肝癌临床治疗的疗效也同样值得期待，滕颖等[28]学者研究国产PD-1免疫制剂(卡瑞利珠单抗、信迪利单抗)联合仑伐替尼在晚期肝癌患者中的疗效，国产PD-1免疫治疗联合仑伐替尼治疗晚期肝癌的疾病控制率虽低于帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期肝癌(75%VS 85%)，但客观缓解率相似(45.8%VS 46%)。
靶向治疗和免疫治疗可以互补，能增强抗肿瘤的综合作用。血管内皮因子影响免疫反应，包括直接抑制抗原呈递细胞和免疫T淋巴细胞的功能，间接增加血管通透性释放炎症因子；
同时血管内皮因子抑制剂，可以抑制VEGF对免疫系统的影响，增加免疫细胞的活化。抗VEGF治疗可以纠正异常增殖的肿瘤血管系统，改善肿瘤灌注和缓解肿瘤缺氧，免疫抑制剂也可通过免疫淋巴细胞及免疫反应修复血管结构正常化。多项研究证实了靶向联合免疫治疗优于单项治疗，未来将会有更多综合疗法运用于晚期大肝癌的治疗。