李荣富 王高生 何宗保 范西真
(中国科学技术大学附属第一医院 安徽省立医院南区急诊科，安徽 合肥 230001)
急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是急诊科常见的急危重症之一，包括ST段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)、非ST段抬高心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)和不稳定型心绞痛，其中NSTEMI和不稳定型心绞痛合称为非ST段抬高型急性冠脉综合征(non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)[1]。在ACS中，STEMI需早期急诊再灌注治疗，而NSTE-ACS则需早期使用风险评分进行分层，根据危险分层指导下一步医疗决策[1-2]。HEART评分是第一个被广泛接受、验证和标准化的急性胸痛危险分层方法[3]，但在NSTE-ACS发病早期，由于心电图变化不典型以及心肌标志物呈阴性等原因，可能导致HEART评分分值低而影响医疗决策。中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)是一种新型组合型炎症标志物，可用于ACS的诊断、冠状动脉病变程度的评估、冠状动脉侧支循环和冠心病的预后判断[4]，但NLR是否能提高HEART评分的风险预测价值，国内外尚未见相关报道。本研究为回顾性研究，其目的在于评估HEART评分联合NLR能否提高HEART评分对NSTE-ACS患者发病3个月内发生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的风险预测能力，为NSTE-ACS患者的治疗决策提供重要信息。
1.1 研究对象
选取2021年1—12月在安徽省立医院急诊科就诊的NSTE-ACS患者为研究对象。纳入标准：(1)符合《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南(2016)》[5]中公布的NSTE-ACS诊断标准；
(2)年龄≥18周岁；
(3)24 h内有胸闷、胸痛、压榨感和窒息感等症状；
(4)发病至抽血检验时间≥2 h；
(5)临床资料完善患者。排除标准：(1)由STEMI、心律失常、主动脉夹层、肺栓塞和外伤导致的胸痛；
(2)有明确证据是非心源性胸痛；
(3)急性或慢性感染性疾病；
(4)自身免疫性疾病；
(5)血液系统疾病；
(6)肿瘤疾病患者；
(7)近期有使用糖皮质激素、免疫抑制剂等影响炎症反应药物的患者；
(8)肝肾功能严重不全患者；
(9)孕妇。
1.2 研究方法
收集资料前对参与收集的医务人员进行调查结果一致性的培训。入组时收集临床资料如下：性别、年龄、胸痛病史、发病时间、吸烟史、高血压史、糖尿病史、高血脂史、肥胖、冠心病家族史、心电图、肌钙蛋白、外周血白细胞计数、外周血中性粒细胞计数和外周血淋巴细胞计数等。
1.3 评分及计算方法
对入组患者进行HEART评分，HEART评分包括病史、心电图、年龄、危险因素和肌钙蛋白等五个变量，每个变量0～2分，总分10分[6]。根据评分进行危险分层，低危组为0～3分，中危组为4～6分，高危组为7～10分；
并计算入组患者的NLR，所有数据保留小数点后两位数。
1.4 随访及研究终点
以电话方式进行随访，记录患者发病3个月内MACE的发生情况，并根据有无MACE发生分为MACE组及无MACE组。研究终点为MACE，包括发生全因死亡、急性心肌梗死、紧急血运重建、心搏骤停或心源性休克等。
1.5 统计分析
采用SPSS 23.0统计软件进行分析。计量资料中符合正态分布的变量用均数±标准差表示；
不符合正态分布的变量用中位数(25百分位数和75百分位数)表示；
符合正态分布的计量资料采用t检验计算P值，不符合正态分布的计量资料采用曼-惠特尼U检验计算P值；
多组间比较采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis检验。计数资料以例数(百分率)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。评分模型的工作效率比较采用受试者操作特征曲线(receiver operator characteristic curve，ROC曲线)分析，曲线下面积(area under the curve，AUC)在0.8～0.9为预测准确性佳，>0.7为有临床应用价值，<0.7为预测能力差；
通过Z检验比较ROC曲线。以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 MACE组与无MACE组的一般资料及HEART评分和NLR比较
本研究共纳入患者164例，男性116例，女性48例，年龄为(60.52±9.81)岁。根据患者发病3个月内MACE的发生情况分为MACE组(113例)和无MACE组(51例)。两组患者的一般资料、HEART评分及NLR比较见表1。MACE组患者发病时间、吸烟史、高血压史、冠心病家族史、肌钙蛋白I、外周血白细胞计数、NLR和HEART评分均高于无MACE组，差异有统计学意义(P<0.05)；
两组之间性别、年龄、糖尿病史、高血脂史和肥胖差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。
表1 MACE组与无MACE组的一般资料、HEART评分及NLR比较
2.2 不同危险分层发生MACE的比例及NLR水平比较
根据HEART评分将本研究中病例分为高危组、中危组及低危组，比较各组间MACE的发生比例及NLR水平，结果显示高危组MACE发生比例及NLR水平高于中危组及低危组，中危组MACE发生比例及NLR水平高于低危组，差异均有统计学意义(P<0.001)，见表2。
表2 不同危险分层发生MACE的比例及NLR水平比较
2.3 NSTE-ACS患者发生MACE的危险预测因子分析
将年龄、性别、HEART评分和NLR进行单因素有序逻辑回归分析，结果显示HEART评分和NLR均为NSTE-ACS患者发生MACE的危险预测因子，见表3。再将HEART评分和NLR进行多因素有序逻辑回归分析，结果显示HEART评分(OR=1.822，95%CI1.616～2.052)和NLR(OR=1.081，95%CI1.059～1.112)是NSTE-ACS患者发生MACE的独立危险预测因子。
表3 单因素有序逻辑回归分析NSTE-ACS患者发生MACE的危险预测因子
2.4 HEART评分、NLR及二者联合对NSTE-ACS患者发病3个月内发生MACE的预测价值比较
HEART评分对NSTE-ACS患者发病3个月内发生MACE的预测价值的AUC为0.827，标准误为0.011，95%CI为0.805～0.849；
NLR的AUC为0.802，标准误为0.012，95%CI为0.776～0.827；
HEART评分联合NLR的AUC为0.862，标准误为0.007，95%CI为0.847～0.876，见图1。三种方法敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值见表4。HEART评分、NLR及HEART评分联合NLR等3个指标的AUC两两比较，结果显示二者联合与NLR、二者联合与HEART评分之间的差异有统计学意义(HEART评分与NLR比较：Z=-1.47，P=0.142；
二者联合与NLR比较：Z=2.68，P=0.007；
二者联合与HEART评分比较：Z=4.06，P<0.001)。
表4 HEART评分、NLR及二者联合对NSTE-ACS患者发病3个月内发生MACE的预测价值
图1 HEART评分、NLR及二者联合对NSTE-ACS患者发病3个月内发生MACE的预测价值的ROC曲线
针对胸痛的常用风险评分有GRACE评分、TIMI评分和HEART评分，GRACE评分和TIMI评分系统尚不能满足急诊科简便、经济及快速等需求[7]；
而HEART评分为2008年Six等[6]专门为急诊科急性胸痛患者而制定，其建立的基础为胸痛患者诊治的临床经验和文献复习，具有操作简单、价格低廉，以及可在接诊胸痛患者1 h内做出评分等特点，并在临床上得到了广泛的验证；
对于ACS患者的危险分层及发生MACE的预测价值优于TIMI评分和GRACE评分[8]。但HEART评分系统亦存在局限性，如高估了年龄、危险因素数目及有无冠心病家族史，同时低估了性别、心电图及肌钙蛋白动态变化的价值，因此学者们通过对HEART评分进行改进而提出HEARTS3评分[9]。HEARTS3评分增加了性别、动态复查心电图、动态复查肌钙蛋白等项目及得分权重，虽然能在一定程度上提高HEART评分的效能，但使HEART评分更加烦琐复杂，不仅延长了评估时间，还增加了患者费用。由于HEART评分中缺乏敏感度和特异度高的心肌损伤标志物，邓卓超等[10]将缺血修饰白蛋白及心脏型脂肪酸结合蛋白加入到HEART评分中从而得出改良HEART评分，虽然这两种蛋白可反映早期心肌缺血坏死而且可作为肌钙蛋白的补充指标，但现阶段临床应用并不广泛，故依靠其改良的HEART评分很难在临床上推广。
NSTE-ACS是一种复杂的炎症性疾病[11]，其病理生理基础主要为冠状动脉严重狭窄和/或易损斑块破裂或糜烂所致的急性血栓形成，伴或不伴血管收缩和微血管栓塞，引起冠状动脉血流减低和心肌缺血[5]。NSTE-ACS的治疗决策与STEMI不尽相同，其血运重建时机取决于危险分层[12]。虽然目前临床上已将心电图和肌钙蛋白作为HEART评分的危险分层指标，但NSTE-ACS患者心电图缺乏像STEMI那样典型的心电图表现，肌钙蛋白在心肌损伤后约4 h进入血液，在发病早期对危险分层帮助不大，因此急需其他心肌标志物来弥补这一缺陷。NLR作为一种新型组合型炎症标志物，整合了两种白细胞亚型的信息，避免了单一白细胞亚型因感染和脱水等情况绝对值受影响的缺点。已有研究表明，NLR是冠心病的独立危险因素，与冠状动脉狭窄程度呈正比，是心肌损伤和心脏功能障碍强有力的预测指标，可预测多种不同类型冠心病患者的近期和远期预后[4，13-14]。NLR预测冠心病患者预后的确切机制尚未完全明了，现阶段认为其可能的机制有以下两点[14]，其一为中性粒细胞数目的增加与炎症反应的发生和发展的严重程度密切相关，尽管中性粒细胞半衰期短，但其可分泌大量炎症介质，并与组织损伤部位的急性炎症反应相关；
其二为在ACS发生和发展过程中，机体处于应激和炎症激活状态，血液循环中炎症标志物水平升高，血液中皮质醇水平升高，而升高的皮质醇已被证实会诱发细胞凋亡，进而导致淋巴细胞减少。NLR在临床应用广泛，检测快速、简便且经济实用，因而有望通过NLR在不影响HEART评分简便及快速的同时，改善传统HEART评分对NSTE-ACS患者危险分层的能力。
本研究共纳入164例NSTE-ACS患者，MACE组患者的发病时间长于无MACE组，差异有统计学意义，考虑可能与无MACE组患者胸部不适症状轻于MACE组有关。MACE组HEART评分、NLR和肌钙蛋白水平均高于无MACE组，差异均有统计学意义；
提示HEART评分、NLR及肌钙蛋白水平与NSTE-ACS患者3个月内发生MACE的比例呈正相关，具有一定预测MACE发生的价值，与前人研究相符[8，14]。根据HEART评分将NSTE-ACS患者进行危险分层后发现，危险分层越高，NLR越高，且发生MACE的比例越高，差异均有统计学意义，提示NLR与肌钙蛋白一样可作为危险分层的指标之一。通过ROC曲线来比较HEART评分、NLR及二者联合对NSTE-ACS患者发病3个月内发生MACE的预测价值，结果显示AUC大小为两指标联合>HEART评分>NLR，差异有统计学意义，且其数值均在0.8～0.9，提示HEART评分、NLR及两指标联合对MACE发生的预测准确性佳，此外预测的准确性以两指标联合最佳，其次为HEART评分，NLR最差。HEART评分预测MACE的最佳截断值为5分，NLR为4.36，在特异度及阳性预测值方面两指标联合明显高于HEART评分或NLR，与既往研究结果相仿[14-15]。因此，本研究结果显示HEART评分联合NLR对NSTE-ACS患者3个月内发生MACE的预测价值优于HEART评分或NLR，可协助临床医护人员对NSTE-ACS患者病情的严重程度做出快速和准确的判断，为NSTE-ACS患者的治疗决策提供重要信息，改善预后。
本研究为单中心、回顾性研究，样本量小，存在局限性，需进一步多中心、前瞻性、大样本研究验证；
此外，虽然本研究得出HEART评分联合NLR可提高HEART评分对NSTE-ACS患者MACE的风险预测能力，但具体如何在HEART评分系统内添加NLR项目及得分权重尚不清楚，NLR在NSTE-ACS患者发病的上升时间、高峰时间、下降时间亦不明确。笔者将在后续工作中进一步研究。