葛云鹏，李佳钋，乔宠*
复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)指与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失，包括生化妊娠[1]。RSA不仅给患者及其家庭带来严重的经济负担，而且还对患者的身心健康造成极大的影响[2]。妊娠并发症包括自然流产、早产(preterm birth，PTB)、异位妊娠(ectopic pregnancy，EP)、子痫前期(preeclampsia，PE)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)等，严重威胁母胎健康[3]。近年来，多项研究表明RSA是妊娠并发症的前哨风险标志[4-6]。因此，RSA患者再次妊娠时应采取相应的措施预防妊娠并发症的发生，控制其发展，本文就RSA与妊娠并发症之间的相关性以及针对RSA患者如何防控妊娠并发症进行综述。
1.1 RSA与EP
EP是指受精卵在子宫腔以外着床。据估计，EP患病率约为1%～2%。目前有限的研究表明RSA患者再次妊娠时EP发病风险高于非RSA女性。其中3篇文献报道RSA患者EP的发病风险分别是非RSA女性的2.2倍[7]、4.3倍[8]、2.31倍[9]，且EP发生率在患有原发性RSA(定义为无足月妊娠史)的女性中更高，为5.11%[9]。但是这3项研究均没有根据病因或流产次数进行亚组分析，目前尚不清楚哪些病因的RSA患者更容易发生EP以及EP发病风险与流产次数是否相关。
1.2 RSA与PTB
我国PTB指妊娠达到28周但不足37周的分娩[3]。目前已经有许多研究探讨RSA与PTB之间的联系。最近一项纳入17项队列研究和1项病例对照研究的Meta分析结果显示，与非RSA女性相比，RSA患者再次妊娠时PTB的发病风险增加60%，亚组分析显示流产2次、≥2次和≥3次的女性发生PTB的风险分别是非RSA女性的1.31倍、1.58倍和1.81倍[10]。既往一篇综述通过对9篇文献回顾发现，流产1次(n=733 199)、2次(n=675 655)、3次及3次以上(n=668 615)的女性PTB发生风险分别为非RSA女性的1.17倍、1.36倍、1.76倍[5]。以上结果表明RSA可能增加PTB发病风险，且PTB发病风险随着流产次数的增加而升高。但是对于不明原因RSA(unexplained RSA，URSA),研究结果并不一致。Meta分析发现，URSA患者在随后的妊娠中发生PTB的风险更高，是非RSA女性的2倍[10]。而一项仅纳入早期URSA患者(n=492)的回顾性研究发现URSA组与对照组之间PTB发生率差异无统计学意义，但是URSA组的平均孕周小于对照组[(35.7 ± 5.2)vs(38.2 ± 2.1)，P<0.05][4]。
RSA和PTB的病因都是多方面的，有学者认为RSA和PTB之间并不是因果关系，而是由共同途径引起，如机械损伤、胎盘功能障碍[5,11]。多次扩张宫颈后刮宫可能对宫颈和子宫内膜造成机械损伤，或改变宫腔内微生物群，增加因宫颈损伤或慢性子宫内膜炎而早产的风险[5]。日本一项出生队列研究发现，RSA患者胎盘粘连和宫腔感染的风险增加且与流产次数成正比[11]，而持续性或反复宫腔感染可触发炎症途径，导致胎盘功能障碍，进而导致流产和PTB发生[12]。螺旋动脉重铸不足会导致胎盘功能障碍，在流产和PTB胎盘组织中均观察到不同程度的螺旋动脉重铸缺陷[13]。此外，子宫颈机能不全是造成晚期流产和PTB的主要原因之一，据统计，约15%的16～28周以内的反复流产是由子宫颈机能不全引起[2]。自身免疫性疾病也与RSA和PTB有关，一项队列研究的Meta分析表明,甲状腺自身抗体阳性使流产的风险增加近3倍，而PTB的风险增加1倍[14]。
1.3 RSA与妊娠期高血压疾病
妊娠期高血压疾病中，PE是一种严重的妊娠并发症，是孕产妇和围产期高发病率和死亡率的主要原因[15]。目前已经有许多研究发现RSA患者再次妊娠时PE的发生风险增加[11,16-18]。一项队列研究(n=619 587)结果显示,再次妊娠时，流产次数≥3次组PE发生率为5.83%，而无流产史组为4.27%，但是流产1次和2次组的PE发生率与无流产史组相比差异无统计学意义[18]。然而也有研究发现，流产次数增多会显著增加PE的发病风险(adjustedOR=1.28，95%CI1.03-1.59,P=0.025)，即流产次数每增加1次，后续妊娠PE的发病风险增加28%[16]。最近有研究发现流产史还会对妊娠期高血压向PE进展产生影响。一项前瞻性队列研究表明,有流产史的女性再次妊娠时妊娠期高血压进展为PE的风险是无流产史女性的3.84倍[17]，但是该研究并没有讨论流产次数对该过程是否有影响。
免疫异常可能是RSA、PE等妊娠并发症的根本原因之一[19]。此外研究表明氧化应激在其中也可能起关键作用[20]。
1.4 RSA与GDM
GDM是妊娠期常见的代谢并发症之一，不仅会导致不良围产期结局，还对母儿远期健康有不良影响。据报道，我国GDM发生率为11.91%，且近几十年来一直处于上升趋势[21-22]。国内一项回顾性队列研究(n=102 259)发现GDM风险增加与流产史相关，且该风险与流产次数呈正相关。与无流产史的女性相比，有1次、2次、2次以上流产史的女性再次妊娠时GDM发生风险分别增加18%、41%、43%，而人工流产史与GDM之间没有关联[21]。另一项研究得到相似的结果，有连续2次流产史的女性后续妊娠发生GDM的风险是无或1次流产史女性的1.69倍[23]。以上研究数据表明,当流产次数≥2时，后续妊娠GDM发生风险明显增加。而一项仅针对URSA患者(n=118)的研究亦发现， URSA女性GDM发生风险显著增加，是正常女性的6倍[24]。但是该研究样本量较少，这可能是其结果明显高于上述两项研究的原因。除了GDM，目前有研究表明流产还会增加2型糖尿病的发生风险。该研究发现,与无流产史的女性相比，有 1次、2次、3次及以上流产史的女性发生2型糖尿病的风险分别增加18%、38%、71%，而且对肥胖和GDM调整后，这种联系仍然存在[25]。表明流产史是2型糖尿病的独立危险因素，而不是通过肥胖或者GDM间接导致，这也提示RSA除了影响孕期母体代谢，还可能对母体代谢产生远期影响，但是这种关联的潜在机制仍然未知。
GDM的发生与胰岛素抵抗有关[26]。有共包括124例RSA女性的两项研究发现，与对照组女性相比，RSA女性的胰岛素抵抗程度更高[27-28]。因此胰岛素抵抗可能是RSA患者发生GDM的内在机制。
1.5 RSA与妊娠期肝内胆汁淤积症
目前关于RSA与妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)的研究很少，仅有1项研究发现URSA患者再次妊娠时ICP发病风险是对照组的8倍(OR=8.170，95%CI0.951-70.158，P=0.0555)[24]，但是该研究样本量只有118例，结论尚待进一步证实。
1.6 RSA与植入性胎盘谱系疾病
目前研究表明RSA增加植入性胎盘谱系疾病(placenta accreta spectrum disorders,PASDs)的发生风险。PASDs根据绒毛侵入肌层深度分为胎盘粘连、胎盘植入、穿透性胎盘植入[3]。日本一项出生队列研究表明,流产2次、3次的女性再次妊娠时胎盘粘连发生风险分别是无流产史女性的1.74倍、2.53倍[11]。一项仅纳入URSA患者的研究发现，URSA患者再次妊娠时，胎盘粘连发生风险是非RSA患者的5.49倍，胎盘植入和穿透性胎盘植入的发生风险约为非RSA患者7倍[4]。
1.7 RSA与前置胎盘
日本一项出生队列研究表明，与无流产史女性相比，流产1次、2次的女性再次妊娠时前置胎盘发生风险分别增加26%、56%[11]。既往一篇综述通过对9篇文献回顾得到了相似结果，其风险分别增加40%、86%[5]。但是当流产次数为3次或3次以上时，以上两项研究均表明，前置胎盘的发生风险并不增加[5,11]。URSA患者再次妊娠时前置胎盘的发生风险亦不增加[4]。因此，目前尚不明确RSA是否增加前置胎盘发生风险。
1.8 RSA与胎盘早剥
RSA是否增加胎盘早剥发生风险，目前研究结果并不一致。文献回顾发现与无流产史女性相比，流产1次、2次、3次及以上的女性再次妊娠时胎盘早剥发生风险分别增加7%、26%、67%[4]。另一项研究发现RSA患者再次妊娠时胎盘早剥发生风险增加60%[29]。然而日本出生队列研究表明RSA不增加胎盘早剥的发生风险[11]，且在仅纳入URSA患者的研究中，胎盘早剥发生风险并不增加[4]。
1.9 RSA与胎儿生长受限
目前研究表明RSA患者再次妊娠时更易发生胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)。一项前瞻性队列研究(n=1 092)发现，RSA患者再次妊娠时发生FGR风险是健康女性的5.5倍[30]。而在URSA患者中，早发型FGR发生风险增加到8.36倍[4]。胎盘功能障碍是FGR的主要原因[31]，研究发现FGR胎盘中存在螺旋动脉重铸不足[13]，此外，FGR胎盘内存在过氧化物的增加和抗氧化能力受损[32]。这些现象同样存在于RSA胎盘中[20,33]，可能是 RSA与FGR机制上的潜在联系。
1.10 RSA与胎膜早破
目前RSA与胎膜早破(premature rupture of membranes，PROM)之间的关系尚不明确。日本出生队列研究表明RSA患者再次妊娠时PROM发生风险并不增加[11]。而前瞻性队列研究发现，RSA患者未足月PROM(preterm PROM，PPROM)发生风险是健康女性的51倍[30]。
1.11 RSA与羊水过少
目前关于RSA与羊水过少之间联系的研究结果亦不一致。日本出生队列研究发现RSA不增加羊水过少的发生风险[11]。也有研究表明RSA患者再次妊娠时羊水过少发生风险是正常妊娠女性的2.9倍[30]。对于URSA患者，研究表明其再次妊娠时羊水过少发生风险是非RSA患者5.3倍[4]。
1.12 妊娠并发症与SA
研究发现流产的复发风险很高[2,34]。挪威一项前瞻性研究共纳入156 584例流产患者并对其年龄进行校正，结果显示流产1次的女性发生流产的风险是无妊娠史女性的1.54倍，在连续两次流产后，这一风险上升至2.21倍，在连续3次及以上流产后，这一风险上升至3.97倍[34]。此外，该研究还发现既往妊娠的不良妊娠结局预示着更高的流产风险。既往发生PTB、GDM、死胎的女性，再次妊娠时SA风险分别增加22%、19%、30%[34]。
2.1 RSA与EP
未能及时诊断和处理EP可能会危及生命[35]。在过去的几十年中，EP破裂的死亡率持续下降，到2013年约占妊娠相关死亡的2.7%，这得益于对EP的早期诊断和干预[36]。目前证据表明RSA患者EP发病风险增高[7-9]，但是尚无指南将RSA纳为EP的危险因素。美国妇产科医师协会(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)指南建议，有明确EP高危因素的孕妇，即使没有腹痛或者阴道流血的症状，也应该进行相关检查以排除EP，主要包括经阴道超声检查和血人绒毛膜促性腺激素测定[37]。EP治疗方法包括期待治疗、药物治疗和手术治疗，应告知患者每种方法的益处和风险，并结合患者的意愿选择最合适的治疗方法[35]。医院需要确保能够为接受期待治疗的妇女提供救治或者快速向上级医院转诊的能力[37]，以避免发生EP破裂导致不良后果。
2.2 RSA与PTB
PTB及其并发症已逐渐成为儿童死亡的主要原因，占5岁以下儿童死亡总数的18%，占新生儿(28 d以内)死亡总数的35%[38]，应当引起足够重视。目前的证据表明RSA增加PTB发病风险[5,10]。英国皇家妇产科医师学院(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,RCOG) 宫颈环扎术指南(2022)将有妊娠中期(16～34周)流产史的女性归为PTB高危女性，但是对于中期流产少于3次且没有其他危险因素的妇女，不应根据病史而进行宫颈环扎。RCOG指南建议，有中期流产史的孕妇在12周前或尽早进行早产筛查，在16～24周间每 2～4周进行1次阴道超声作为二次筛查，如果有中期流产或早产史的单胎妊娠女性在妊娠24周前超声提示宫颈长度≤25 mm，则应行宫颈环扎术[39]。欧洲围产期医学协会建议无论是否有产科病史，所有孕妇在妊娠19～23+6/7周时均应进行阴道超声评估宫颈长度[40]。紧急环扎术的实施应个体化，权衡延长孕周和新生儿发病率和死亡率增加的风险及获益，并充分考虑夫妻双方意见[39]。
2.3 RSA与PE
目前证据表明RSA会增加PE发病风险[11,16-18]，但是尚无指南将流产史纳为PE危险因素，缺乏针对RSA患者的相关建议。我国妊娠期高血压疾病诊治指南(2020)表明,未能及早识别和发现是临床上妊娠期高血压疾病存在的普遍问题，发生在各级医疗助产机构的妊娠期高血压疾病相关的孕产妇死亡约有一半是可以避免的[41]。因此我国指南(2020)建议加强对公众的健康教育，强化医务人员培训。妊娠前和妊娠各期产科检查首诊时都要注意PE风险因素的筛查，进行PE早期预测及药物预防和干预。对存在PE复发风险如有PE史、尤其是较早发生或重度PE史的孕妇，对有胎盘疾病史如FGR、胎盘早剥病史，对存在肾脏疾病及高凝状况等PE高危因素者，可以在妊娠早中期(妊娠12～16周)开始每天服用小剂量阿司匹林(50～150 mg)，依据个体因素决定用药时间，预防性应用可维持到妊娠 26～28周。对于有自身免疫性疾病等基础疾病的孕妇，除给予小剂量阿司匹林外，还应进行专科检查以给予针对性药物，达到及早治疗原发疾病和预防PE的双重目的[41]。低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)预防PE仍存在争议，尚未被指南推荐。最近两篇Meta分析表明LMWH可以降低PE发生风险(风险分别降低约50%和40%)[42-43]。与单独应用低剂量阿司匹林相比，LMWH联合低剂量阿司匹林预防效果更显著(OR=0.62)[43]，但对于RSA患者，联合应用与单独应用低剂量阿司匹林预防PE的效果没有差别[44]。亦有Meta分析表明URSA患者无论是单独应用LMWH或阿司匹林还是二者联合应用，均不降低PE发生风险[45]。妊娠期间注意病理性水肿、体重过度增加、血压处于正常高限、血压波动等预警信息并查明原因、积极纠正。各级医疗机构需制订重度PE患者的抢救预案，建立急救绿色通道，完善危重孕妇的救治体系[41]。做到对PE早预警、早识别、早诊断和早干预，减少可避免或可预防的母儿死亡[46]。
2.4 RSA与GDM
目前研究结果表明，RSA增加GDM和远期2型糖尿病的发病风险[21,24-25]。FIGO妊娠期糖尿病指南(2015)将流产或胎儿丢失史纳为GDM危险因素[47]，而ACOG和美国糖尿病协会(America Diabetes Association，ADA)发布的最新指南中没有提及[48-49]。ADA和我国妊娠期高血糖诊治指南(2022)建议，糖尿病、糖尿病前期或有GDM史的女性进行孕前咨询，评估血糖水平及筛查糖尿病并发症及合并症，为其提供指导和宣教，但是并未提及备孕期间是否需要行空腹葡萄糖耐量实验(oral glucose tolerance test，OGTT)检查[48，50]。FIGO和ACOG指南建议，所有妊娠妇女均应进行GDM筛查，通常在妊娠24～28周进行[47，49]。而对于超重、肥胖以及合并GDM史、高血压病史等危险因素的妊娠妇女，ACOG指南建议，于妊娠早期便进行GDM筛查，若结果为阴性，于妊娠24～28周复查[49]。然而目前GDM筛查方法和诊断标准尚不统一。我国妊娠期高血糖诊治指南(2022)建议，所有孕妇在首次产检时进行空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)筛查，若FPG≥5.6 mmol/L则诊断为妊娠合并空腹血糖受损，进行饮食指导，妊娠期可不行OGTT检查。若首次产检晚于妊娠28周，则直接进行OGTT检查。妊娠早期FPG在5.1～5.6 mmol/L范围内，建议于妊娠24～28周进行OGTT检查，亦可复查FPG，若FPG≥5.1 mmol/L可直接诊断为GDM，否则行OGTT检查。OGTT诊断界值：空腹、口服葡萄糖后1 h、2 h的血糖值分别为5.1、10.0、8.5 mmol/L，任何一个时间点达到或超过上述界值即可诊断GDM[50]。对于GDM女性，应及时进行营养与运动干预，如血糖不能控制到理想水平，应优先考虑胰岛素治疗并在产后 4～12 周(FIGO为6～12周)进行相关检查，确定有无糖尿病、糖耐量减低或空腹血糖受损[47-49]。GDM女性在产后应继续保持健康饮食习惯，以降低未来患2型糖尿病的风险[47，49]，并每1～3 年进行 1 次糖尿病筛查[48-49]。
2.5 RSA与PASDs
ACOG、FIGO和RCOG指南虽未提及RSA对PASDs的影响，但是以上指南均指出人工流产术、剖宫产等子宫手术史是PASDs的危险因素。孕期应结合患者高危因素和影像学检查如超声、磁共振对PASDs进行筛查和诊断。对于怀疑和确定PASDs的患者，应该由多学科专家团队对其进行管理。保守治疗应在有足够专业技术的医院进行定期监测，确定胎盘确切位置，并备好紧急子宫切除术的设备和外科团队[51-53]。
2.6 RSA与前置胎盘
我国前置胎盘的诊断与处理指南(2020)指出流产、宫腔操作、既往剖宫产等病史是前置胎盘的高危因素。推荐经阴道超声检查明确胎盘位置、与子宫颈内口关系及子宫颈管长度等，注意是否合并PASDs，必要时行磁共振检查。根据具体情况增加超声随访次数。终止妊娠的时机和方式应根据孕周、胎儿大小、阴道流血情况、是否临产等产前症状个体化制定，分娩应在具备紧急输血和危重急症抢救能力的产科机构进行[54]。
2.7 RSA与胎盘早剥
有文献表明胎盘早剥临床表现多样，从完全无症状到严重母体并发症及胎儿死亡。当出现阴道流血、腹痛、胎心率异常时应考虑到胎盘早剥，超声检查亦有多种表现，阴性并不能排除胎盘早剥[55]。有专家建议胎盘早剥的处理应根据临床表现、胎龄及母婴情况进行个性化管理[55]。
2.8 RSA与FGR
FGR是导致围产儿患病和死亡的重要原因[56]，而目前研究结果表明RSA患者 FGR发生风险增加。我国胎儿生长受限专家共识(2019)建议，可根据母体病史、体格检查、血清学筛查和子宫动脉多普勒检查筛查FGR，但筛查效果尚不明确。诊断FGR前应准确核实孕周，超声评估胎儿生长，诊断后应积极寻找病因。FGR胎儿孕期监测包括计数胎动、超声和电子胎心监护。通过监测胎儿生长趋势、多普勒血流、羊水量和生物物理评分等评估胎儿宫内情况。FGR孕妇终止妊娠的时机必须综合考虑孕周、病因、类型、严重程度、监测指标和当地新生儿重症监护的技术水平等决定[56]。
2.9 RSA与PROM
有研究表明RSA患者PPROM发生风险增加[30]。ACOG指南建议，妊娠小于 34 周的PPROM孕妇如无母胎禁忌证，应选择期待治疗。妊娠 34～36+6周的PPROM孕妇，选择期待治疗或立即终止妊娠均合理。胎儿监护异常、羊膜腔感染和胎盘早剥是 PPROM孕妇终止妊娠的指征。既往有自发性PTB史(包括胎膜完整PTB或PPROM)的单胎孕妇应根据临床指征提供孕酮补充剂，以降低自发性PTB复发的风险[57]。
2.10 RSA与羊水过少
羊水过少缺少相关指南和共识。部分研究表明RSA增加羊水过少发生风险[4,30]。羊水过少既可单独发生，也可与妊娠期高血压疾病和FGR等并发症同时存在[58]。单独发生的羊水过少，有专家建议根据严密的产前胎儿监测延长孕周至38～39周，也有专家认为应在36～37+6/7周前终止妊娠以降低死产风险。合并发生的羊水过少应根据妊娠并发症进行治疗[58]。
2.11 RSA与SA
RSA病因复杂，免疫、遗传、代谢、解剖等异常均会导致RSA。自然流产诊治中国专家共识(2020年版)建议，RSA患者应进行全面而系统的病因筛查并针对病因给予相应的处理。妊娠后要进行严密的随访和监测，包括母体本身和胚胎、胎儿生长发育监测两方面。除了进行正规的产前检查外，还需根据母体的病情特点进行有关指标的监测，以便及时调整治疗方案，对于病情严重且复杂的患者建议进行多学科管理[2]。
综上所述，RSA与许多妊娠并发症相关，包括SA、EP、PTB、PE、GDM、PASDs和FGR，而ICP、前置胎盘、胎盘早剥、PROM和羊水过少与RSA关系尚缺乏足够的证据。其中SA、PTB、GDM和PASDs的发病风险随流产次数增加而升高，PE、EP和FGR与流产次数之间的关系尚不明确。RSA患者再次妊娠时妊娠并发症发生风险明显增加。因此建议，RSA患者孕前应查明流产原因，给予治疗，妊娠期间应警惕SA、PTB、PE、GDM、PASDs、FGR等并发症的发生，结合孕妇高危因素筛查和流产检查结果，制定个性化管理方案。目前各项指南针对RSA患者的建议很少，未来需要更多研究提供证据支持。免疫异常和/或氧化应激参与到SA、PE、GDM、FGR的发生中，可能是其共同途径，但RSA和妊娠并发症之间联系的潜在病理生理机制尚不完全明确。
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