李 超，史宏涛，韩清华
新型冠状病毒肺炎(COVID-19)自2019年12月以来迅速蔓延，在COVID-19暴发后不久，研究人员通过分析病毒蛋白模型发现其结构与2002年暴发的非典型肺炎(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)极为相似，且证实人体细胞表面血管紧张素转化酶(ACE)2受体介导新型冠状病毒感染[1]。研究表明，在诊断为COVID-19的病人中合并有高血压者占比较大[2-6]。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)/血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，减少ACE的同时反射性增加ACE2受体含量[7]，发挥降压和器官保护作用，是治疗高血压的经典用药。本研究通过收集山西各地区医院COVID-19病人的临床资料，探讨ACEI/ARB对高血压合并COVID-19病人各项临床指标的影响，并积极随访观察预后，探讨其临床应用价值。
1.1 一般资料 选取2020年1月14日—2020年2月18日山西省各地区医院确诊COVID-19病人76例(运城市传染病医院18例，临汾市传染病医院2例，长治市和平医院5例，晋城市人民医院10例，晋中市传染病医院35例，汾阳医院6例)，参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[8]中的诊断标准，普通型71例，重型5例。合并高血压21例(27.63%)，合并冠心病6例(7.89%)，合并糖尿病8例(10.53%)，合并脑梗死3例(3.95%)。本研究经山西医科大学第一医院伦理委员会审核批准(K-K-K016)，所有受试对象及其家属均知情同意并签署知情同意书。
1.2 研究分组 将76例病人根据是否合并高血压分为高血压组(21例)和非高血压组(55例)；
根据高血压病人是否长期服用ACEI/ARB类药物分为使用ACEI/ARB组(11例)和使用其他药物组(10例)。
1.3 观察指标 回顾性分析76例病人的临床资料。①一般资料：性别、年龄、体质指数(BMI)、首发症状、病情严重程度、合并症、总住院时长、体温(T)、心率(HR)、呼吸频率(RR)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血氧饱和度(SpO2)。②血常规：白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞绝对值。③降钙素原(PCT)和C反应蛋白(CRP)含量。④肝、肾功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、尿素(BUN)、肌酐(Cr)含量。⑤心肌损伤标志物：肌红蛋白(MB)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白I(cTnI)含量。⑥出院后1个月、6个月、12个月复查随访以上指标。
1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0软件进行数据分析。本研究定量资料均为非正态分布，以中位数(四分位数)[M(P25，P75)]表示，采用Mann-WhitneyU秩和检验。定性资料以例数或百分比(%)表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 高血压组和非高血压组临床资料比较 与非高血压组比较，高血压组病人年龄较大，BMI值较高，SBP、DBP增高，白细胞及中性粒细胞增多，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。
表1 高血压组和非高血压组临床资料比较
2.2 使用ACEI/ARB组和使用其他药物组一般资料比较 使用ACEI/ARB组和使用其他药物组病人一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。
表2 使用ACEI/ARB组和使用其他药物组病人一般资料及各项临床指标的比较[M(P25，P75)]
2.3 使用ACEI/ARB组和使用其他药物组预后指标比较 两组病人出院后1个月、6个月、12个月各项预后指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表3～表5。
表3 使用ACEI/ARB组和使用其他药物组病人出院后1个月预后指标比较[M(P25，P75)]
表4 使用ACEI/ARB组和使用其他药物组病人出院后6个月预后指标比较[M(P25，P75)]
表5 使用ACEI/ARB组和使用其他药物组病人出院后12个月预后指标比较[M(P25，P75)]
肾素-血管紧张素系统(RAS)具有维持血压平稳和保护器官功能的重要作用，血管紧张素转化酶-血管紧张素Ⅱ-血管紧张素Ⅱ1型受体(ACE-AngⅡ-AT1R)是其经典通路，可兴奋交感神经，产生收缩血管、促进细胞增殖等效应；
另外一条是ACE2-Ang(1-7)-Mas通路(血管紧张素转化酶2-血管紧张素1-7-Mas受体)，ACE2通过水解AngⅡ生成Ang(1-7)来拮抗AngⅡ的缩血管效应，发挥扩张血管、降低血压、抑制细胞增殖和心室重构等作用，负性调节RAS功能[9-10]。任何一条通路失衡都不利于维持机体血压的稳定。
COVID-19的病原体严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)通过其表面刺突蛋白与支气管上皮细胞和肺泡上皮细胞ACE2受体结合介导感染[11]，使肺组织ACE2受体表达下调，ACE2-Ang(1-7)-Mas通路作用受到限制，相对或绝对增多的AngⅡ与AT1R作用导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发生，产生严重的肺损伤[12-13]。高血压病人体内RAS处于激活状态，ACE-AngⅡ-AT1R轴成为优势通路，ACE2水平本身处于较低水平[14]，若合并有COVID-19会进一步降低ACE2水平，可能引起严重的肺部损伤。一些回归性队列研究发现，ACEI/ARB并不增加高血压病人对SARS-CoV-2的易感性[15-16]。但就本研究的数据来看，合并高血压病人所占比例为27.63%，远高于合并糖尿病(10.53%)和冠心病(7.89%)等其他基础疾病的比例，即SARS-CoV-2病人中合并高血压的比例高于其他合并症，与既往研究基本保持一致[2-6]。
ACE2既是体内一种保护性功能蛋白，又是病毒感染人体的媒介，ACE2水平升高可能会减轻肺部组织损伤程度，降低血压，保护靶器官，但有增加感染的风险；
ACE2水平降低则加重肺部损伤[13]，不利于器官保护，但可能减少感染风险。
Chen等[17]研究发现，ACE2受体的基因表达调控具有明显的性别和年龄差异，亚洲女性ACE2水平较男性高，且随着年龄的增加呈现降低趋势。但是，通过观察COVID-19流行病学特征发现，男性患病人数多于女性，尤其是合并慢性并发症的老年男性[2，18]。由此可以看出ACE2表达水平似乎与SARS-CoV-2易感性之间存在着复杂的关系，不能简单认为ACE2水平上调就会增加SARS-CoV-2感染风险。
ACEI/ARB是RAS抑制剂，分别通过抑制ACE减少AngⅡ的生成和竞争性抑制AngⅡ与AT1R结合发挥降压作用，除了降压作用以外，ACEI/ARB还具有心肌保护、延缓心室重构、减少尿蛋白等靶器官保护作用，具有较好的临床应用价值[19]。
对于COVID-19合并高血压病人是否需要停用ACEI/ARB，众多学者纷纷展开讨论。一部分学者认为应用 ACEI/ARB类药物会上调组织ACE2的表达，因此停用这两类药物，理论上可降低其表达，从而降低高血压病人对病毒的易感性，以及感染后发生急性严重肺损伤的风险[20-21]。另一部分学者不建议停用，因为ACEI/ARB可减少AngⅡ的生成从而减弱对肺组织的损伤作用，而且随意更换降压药物会对病人本身产生影响[22-23]。
由于ACE2无法与ACEI/ARB结合，后者无法直接调控ACE2的表达[24]。Sriram等[25]针对ACEI/ARB是否会通过其他途径对ACE2表达产生影响，分析总结相关基础和人体试验后发现，绝大多数研究证实动物实验中给予ACEI/ARB后可观察到ACE2表达的增加；
而在大部分人体实验中，ACEI/ARB给予与否并未影响人体ACE2表达，仅有2例报道ACE2水平小幅度升高，还有1例发现ACE2水平降低。Sinha等[26]通过研究细胞系和小鼠模型发现，ACEI/ARB上调了心、肺、肾中的ACE2表达。因此，结合众多研究结果可以推测，ACEI/ARB很有可能对ACE2的表达无明显影响，不支持增加感染风险的假设。但是目前尚无确凿的证据来判断这一假设是否成立，仍需进一步研究证实。由于ACEI/ARB独特的作用机制，可以减少病人体内AngⅡ的含量或削弱AngⅡ的不良效应，发挥一定的肺保护作用[7，13]，所以目前临床上并不主张冒然停用ACEI/ARB。
一项包括8 104例服用ACEI/ARB药物的COVID-19合并高血压病人和8 203例未服用ACEI/ARB药物的COVID-19合并高血压病人的荟萃分析显示，ACEI/ARB与低死亡风险和低呼吸支持风险密切相关，且合并症对COVID-19合并高血压病人的死亡率无明显影响，还可在治疗过程中降低CRP，改善ALT、Cr，达到减轻炎症反应、改善肝肾功能的作用[27]。研究显示，重症COVID-19病人尤其是合并高血压的病人容易出现凝血障碍，可能与SARS-COV-2增加AngⅡ，进而增加凝血酶的形成损害纤溶功能有关[28]。但是既往的体内外研究均支持ACEI/ARB具有抗血栓和纤溶的特性[29-30]。
本研究结果发现，入选病人淋巴细胞明显降低，中性粒细胞/淋巴细胞明显升高，系病毒入侵机体主要作用于淋巴细胞，尤以T淋巴细胞为甚，SARS-CoV-2消耗大量淋巴细胞会抑制免疫功能，产生一系列免疫反应[2，31]。免疫功能的降低不利于病人抵抗病毒对靶器官的损伤攻击，有可能产生严重的并发症。高血压组病人入院时白细胞和中性粒细胞升高更为明显(P<0.05)，可能由于高血压病人本身内皮细胞受损，外加免疫功能受到抑制，体内炎性介质增多所致。本研究中无死亡病例，所有病人均治愈或好转出院，可能得益于山西省注重中西医结合治疗方案。研究发现，高血压组比非高血压组病人CK-MB、cTnI明显升高，认为COVID-19可能产生爆发性的心肌损伤[12]，或引起呼吸衰竭导致缺氧和心肌灌注等不良反应损伤心肌细胞[6]。但是本研究各组病人的心肌酶测定并未发现明显的心肌损伤证据。此外，并未发现使用ACEI/ARB组病人在病情严重程度、实验室检查、总住院时长等方面与使用其他药物组存在明显差异，且各组病人随访结果比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示ACEI/ARB并未对COVID-19合并高血压病人产生明显的及时或延迟影响，与既往报道结果[2，3，32-34]相似。
本研究属于单中心回顾性分析，样本数量有限易导致结果偏倚。因此，对于ACEI/ARB在COVID-19合并高血压病人中的安全性及有效性方面，仍需多中心大样本的研究结果证实。
综上所述，ACEI/ARB并未对COVID-19合并高血压病人各项临床指标及预后产生不利影响，该类病人可以考虑继续服用ACEI/ARB进行临床治疗。
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