郭亚楠， 顾宏图, 2， 赵长青,2， 慕永平,2， 袁继丽,2， 邢 枫,2， 陶艳艳,2， 吕 靖,2 刘成海,2,3
1 上海中医药大学附属曙光医院 肝病二科， 上海市中医药研究院肝病研究所， 上海 201203；
2 上海市中医临床重点实验室， 上海 201203；
3 肝肾疾病病证教育部重点实验室(上海中医药大学)， 上海 201203
门静脉血栓(portal vein thrombosis，PVT)是指门静脉主干和/或门静脉左、右分支发生血栓、伴或不伴肠系膜静脉和脾静脉血栓形成的病理改变，是肝硬化的常见并发症。一方面，随着肝功能的恶化，肝硬化PVT增加[1]；
另一方面，PVT形成后又可因为血管淤阻、肝细胞缺血缺氧，加重肝细胞坏死与门静脉高压，加剧肝功能衰竭与诱发上消化道出血等，严重影响患者生命健康[2-3]。因此，积极防治PVT对于肝硬化及其门静脉高压治疗具有重要意义。目前，肝硬化PVT的治疗手段主要包括抗凝、溶栓和经颈静脉肝内门体分流术(transjuglar intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)等，但均有一定的局限性：抗凝治疗药物不耐受而无法使用，或可使用的患者疗效欠佳[3-5]；
TIPS 对操作技术要求较高，且可能导致肝性脑病等不良反应，当肝内PVT或海绵变性时，肝内血管管径变细，更增加了技术难度。因此，亟需探索更多安全有效的PVT治疗方法。笔者团队对中医药治疗肝硬化PVT已积累丰富的临床经验，既往研究[6]显示，气虚血瘀是本病的主要病机，本研究旨在进一步建立回顾性队列，观察中医药治疗对肝硬化并发PVT结局、门静脉高压失代偿事件发生及生存期的影响，并分析有效中药的作用特点，以期明确中医药治疗对肝硬化PVT的作用及其治法特点。
1.1 研究对象 选取2016年1月—2021年12月于上海中医药大学附属曙光医院住院治疗的肝硬化合并PVT患者，根据在基础治疗以外是否加用中药治疗分为中药组与对照组。基础治疗包括病因治疗(抗病毒，或戒酒，或原发性胆汁性胆管炎/自身免疫性肝炎)，保肝降酶，利胆退黄，必要时降门静脉压、利尿等。中药组加用中药汤剂，水煎服，患者每日1剂，分早晚2次服用，每次200 mL。
1.2 诊断标准 肝硬化诊断参照《肝硬化诊治指南》[7]。PVT诊断参照《肝硬化门静脉血栓管理专家共识(2020年，上海)》[8]。
1.3 纳入标准 符合肝硬化诊断且影像学(门静脉彩色多普勒超声和/或上腹部CT平扫/增强及MRI、门静脉CT血管造影)明确存在PVT的患者，年龄≥18岁。
1.4 排除标准 合并肝细胞癌、其他恶性肿瘤；
存在抗凝治疗禁忌证(近期出血史、严重的食管胃静脉曲张、严重的血小板减少症)、活动性出血、急性感染；
严重心肺功能不全、严重肾功能不全、妊娠期或哺乳期妇女；
观察期<6个月；
临床资料不完整。
1.5 临床资料收集 (1)人口学：年龄、性别、PVT诊断时间；
(2)实验室检查：血常规、肝肾功能、凝血、血栓弹力图、AFP、血脂、血糖、糖化血红蛋白、C反应蛋白、降钙素原；
(3)影像学检查：腹部B超，门静脉彩超，肝动脉五期增强CT，门静脉CT血管造影，PVT严重程度、范围；
(4)胃镜检查：食管胃静脉曲张程度，内镜下治疗情况；
(5)手术史：包括脾切除术、TIPS；
(6)门静脉高压相关并发症：出血、腹水、肝性脑病等；
(7)用药情况：中药干预或抗凝药物开始使用的时间、剂量及服用周期等；
(8)合并用药情况：非选择性β受体阻滞剂(non-selective β-blockers，NSBB)服用史、抗凝药使用情况等；
(9)随访：PVT结局(再通、稳定、进展)，出血事件，存活/死亡或肝移植，生存时间等。
1.6 疗效判断标准 主要疗效：PVT结局：(1)进展，指血栓的严重程度较前加重至少1个等级。(2)稳定，指血栓的严重程度较前无明显变化。(3)再通，包括部分或完全再通，部分再通指血栓严重程度较前降低至少1个等级，但仍存在血栓；
完全再通指原有血栓完全消失。本研究将(2)(3)定义为未进展。次要疗效：PVT患者失代偿事件(腹水、出血)发生率，无肝移植生存率。
1.7 中药方剂数据录入与分析 采用双人录入并核对校正。涉及药名参照2015版《中华人民共和国药典》[9]进行规范化处理，建立资料库。以“中医传承计算平台V3.0”软件对医案数据进行统计，对处方进行用药规律的挖掘分析，通过关联规则分析高频药组，挖掘常用药物组合，总结配伍规律。
2.1 一般资料 共筛选肝硬化合并PVT患者336例，排除肝细胞癌、严重食管胃静脉曲张等患者247例，最终纳入89例，分为中药组59例，对照组30例。两组患者年龄、性别、肝硬化病因、Child-Pugh评分、MELD评分、PVT范围、静脉曲张出血、腹水、脾切除术史、NSBB使用、抗凝药使用及实验室检查比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。
表1 PVT患者及中药组与对照组临床资料比较
2.2 PVT结局的影响因素分析 多因素Logistic 回归分析显示，食管胃底静脉曲张(OR=3.144，95%CI: 1.221～8.094)、PVT范围波及PV+SMV(OR=51.667，95%CI: 3.536～754.859)、PV+SV+SMV(OR=13.271，95%CI: 2.290～76.928)、伴门静脉海绵样变性(OR=11.896，95%CI: 1.172～120.696)及中药干预(OR=0.348，95%CI: 0.129～0.938)是肝硬化PVT结局的影响因素(表2)。
表2 PVT结局相关因素的多因素分析
2.3 中医药治疗对PVT结局的影响 对两组患者PVT结局随访发现，中药组PVT进展率为16.95%(10/59)明显低于对照组(56.67%，17/30)(P<0.001)(图1)。
2.4 中医药治疗对肝硬化失代偿事件发生率及无肝移植生存率的影响 中药组静脉曲张破裂出血发生率为8.47%(5/59)，明显低于对照组(33.33%，10/30)(P<0.001)(图2)。中药组与对照组的腹水发生率无明显差异(47.46% vs 50%，P=0.45)。中药组中，死亡16例，行肝移植1例；
对照组中，死亡7例。Kaplan Meier 生存曲线分析发现，中药组与对照组生存期无明显差异[(52.29±3.72)个月 vs (40.54±2.83)个月，P=0.85]。
2.5 中医药治疗PVT的用药特点
2.5.1 频次统计分析 对中药组患者的使用药方进行频次和频率统计，药物分类共有17类，使用频率前5类：补虚类359次(34.6%)、活血化瘀类202次(19.5%)、利水渗湿类180次(17.3%)、清热类70次(6.7%)、消食类53次(5.1%)；
中药使用频次前5位：黄芪57次(8.7%)、当归50次(7.6%)、水蛭48次(7.3%)、穿山甲43次(6.6%)、白术43次(6.6%)(表3)。
表3 高频中药种类分布
2.5.2 基于关联规则的组方规律分析 设置支持度≥30%，置信度≥0.90，最终获取到26条常用药物组合，出现频次较高的药物组合为：黄芪+当归、黄芪+水蛭、当归+水蛭、黄芪+当归+水蛭。通过“规则分析”获取到21条药物组合关联规则，详见表4。在核心药物组合基础上，使用聚类算法，进一步挖掘提取5组聚类组合，详见表5。
表4 中药干预PVT处方中药物关联规则
表5 聚类药组分析结果
PVT是肝硬化患者的常见并发症。一项以Child-Pugh A级肝硬化患者为主的多中心前瞻性研究[10]发现，1、3、5年的PVT累积发病率分别为4.6%、8.2%、10.7%。随肝硬化进展，PVT发生率明显增加：代偿性肝硬化并发PVT约10%，失代偿期可达17%，而在等待肝移植的患者中可高达26%[1]。上述研究提示，肝硬化PVT的发生与肝功能损伤程度相关。此外，肝硬化门静脉高压时常用的干预措施如脾切除术、内镜下硬化剂治疗、NSBB的应用等，也是加重PVT的重要因素。肝硬化PVT的病理机制复杂，一方面在于肝功能损伤、凝血功能障碍；
另一方面，肝内纤维组织增生与微血管结构破坏导致肝内血流阻力增加，门静脉血流速度降低等。而PVT形成后，又可进一步减少门静脉血流，导致肝细胞缺血缺氧，加重门静脉高压，导致腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血等失代偿事件发生，严重危害患者生命健康。因此，保护门静脉、积极消除血栓，对于肝硬化及其并发症治疗具有重要意义。
目前常用的PVT有效治疗手段主要包括抗凝和介入，但均存在明显的局限性。如TIPS的手术技术难度以及肝功能损伤、肝性脑病等副作用；
部分患者(陈旧性PVT)不适合使用抗凝药物，且抗凝药物存在出血风险，近期有出血史、严重的食管胃静脉曲张、严重的血小板减少症等均为低分子肝素与华法林的禁忌证[8]；
严重肝功能受损(Child-Pugh B/C级)的肝硬化患者[11]易发生药物浓度蓄积，亦不适合使用直接口服抗凝剂。因此，亟需探索更多安全有效的肝硬化PVT治疗方法。
中医药治疗肝硬化PVT既往多为经验性报道[12-13]，尚缺乏高级别的疗效证据与用药策略分析。本研究回顾性建立本中心肝硬化PVT中药组与对照组2个队列，两组在肝功能评分、PVT范围、门静脉高压相关并发症、脾切除史、NSBB服用史及抗凝药物使用情况等主要基线指标方面均无明显差异。多因素Logistic 回归分析结果显示，食管胃底静脉曲张、PVT范围波及SMV或门静脉海绵样变性促进PVT的进展，而中药干预有利于PVT稳定或再通。本研究中，抗凝药物对PVT未见影响，除了患者的个体原因，也可能与样本量较少有关(仅约1/3患者使用)。一项肝硬化PVT形成成功抗凝的预测模型研究[14]显示，抗凝疗效与肝病的严重程度、完全/部分PVT、血栓的年龄及治疗开始的时间间隔是否<6个月相关。另有研究[15]发现，肠系膜完全血栓与PVT再通呈负相关。上述结论与本研究的疗效影响因素分析结果一致。笔者团队进一步开展疗效评价，证实中药组可促进PVT好转，并可降低门静脉高压出血事件发生率。
中医药数据挖掘结果显示，补虚类和活血化瘀类是PVT患者使用频率最高的前2类药物；
使用频次前5位的中药为：黄芪、当归、水蛭、穿山甲、白术。设置支持度≥30%，置信度≥0.90，可获取26条常用药物组合及21条药物组合关联规则。在核心药物组合基础上，使用聚类算法，进一步挖掘提取出5组聚类组合，发现益气活血破血中药是肝硬化PVT的主要有效治法方药。笔者团队[6]前期总结发现，PVT患者符合“气虚血瘀”证候特点，本研究也从“方-证-效相应”角度进一步证实肝硬化PVT主要病机为气虚血瘀，而黄芪、当归、水蛭等益气活血破血药物是重要的有效药物。
本研究证实，益气活血破血中药可以较好促进肝硬化PVT的稳定与好转，为该病的安全、有效治疗提供了参考证据。本研究仅为单中心、回顾性研究，对于抗凝药物与中药的相互作用缺乏分析，观察随访时间较短，尚未发现中药干预对患者生存率的影响。未来应积极开展多中心、大样本、前瞻性相关研究，进一步探索中药治疗肝硬化PVT的机制和疗效。
伦理学声明：本研究于2017年11月29日经由上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会审批通过，批号：2017-560-43。患者均签署知情同意书。
利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。
作者贡献声明：郭亚楠负责资料收集分析，撰写论文；
顾宏图、赵长青、慕永平、袁继丽、邢枫负责提供患者资料；
吕靖负责指导撰写并修改论文；
陶艳艳参与修改论文；
刘成海负责课题设计，修改、审定论文。