陈晨 马颖 金燕 韩晓杰 胡志俊 陈波
膝骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA) 是一种不断进展,与年龄密切相关的退行性疾病,需要终生管理［1,2］。KOA 的临床主要特征包括膝关节疼痛、僵硬和膝关节活动受限等,可能会随着时间的推移而恶化,并对个体的日常生活活动和生活质量产生负面影响［3,4］。同时,KOA 的治疗已经从单纯的药物治疗发展到复合康复治疗,运动锻炼配合热疗［5］、电刺激［6］、治疗性超声［7］、低强度激光治疗(low-level laser therapy,LLLT)［8］以及高强度激光治疗(high-intensity laser therapy,HILT)［9］等。尽管许多研究已表明LLLT［8,10-16］或HILT［9,14］是一种KOA 康复锻炼的辅助手段,但这些治疗组合的有效性仍然不确定［17,18］。LLLT 由于其非侵入性机械特性,已成为治疗各种形式的肌肉骨骼疼痛的首选方式之一［19-21］。临床上,LLLT 可抑制疼痛和炎症,促进愈合和修复,并改善血液循环［21-24］。与LLLT 相比,HILT 是近几年出现在临床应用中的治疗,它能够在更短的时间内提供高激光能量并具有更深的组织穿透力,从而产生更有效的生物刺激和抗炎作用［25-28］。LLLT 和HILT 之间的区别总结见表1。
表1 LLLT 和HILT 的区别
LLLT 可以通过集中激光辐射产生高达500 mW 的能量输出,以刺激光生物学机制,即生物刺激和抗炎作用［21,28,29］。这种类型的激光疗法可以穿透浅表组织层［26,27］,最大穿透能力为2 cm［26］,但不会在治疗过程中产生任何热感。因此,不能有效促进线粒体氧化反应和生成ATP,难以激活优化细胞功能所需的光生物学机制。相反,HILT 可以通过应用散射激光辐射技术产生>500 mW 的能量输出,从而导致更深的组织穿透(高达15 cm)。这种类型的激光疗法能够诱导表面热疗(光热效应),以促进有效的氧化反应和更多ATP 产生［26,27］。
由于膝关节是人体最大和最复杂的结构之一［2］,理论上,与LLLT 治疗相比,接受HILT 治疗的KOA患者可能会表现更好疗效。然而,因为缺乏高质量临床试验支持,这两种激光疗法对KOA 疗效的依据不足［12,13,30］,大多数KOA 治疗指南不将激光治疗作为核心干预措施［31,32］。
既往Meta 分析主要集中在LLLT 或HILT 在KOA治疗中的影响。例如,Huang 等［33］(2015 年)批判性地分析了9 项研究并得出结论,LLLT 不是治疗KOA的有效方法。然而,该评价认为：①根据世界激光治疗协会(WALT)指南对纳入的LLLT 研究进行了错误分类,可能会影响亚组荟萃分析的结果；
②未涵盖之前2000 年发表的研究［34］。Rayegani 等［20］(2017 年)和Stausholm 等［35］(2019 年)分别分析了14 项和22 项研究得出结论,LLLT 可有效改善疼痛和残疾。值得注意的是Stausholm 等［35］(2019 年)通过联合干预对纳入的研究进行了细分,并报道说无论配不配合康复锻炼,LLLT 都是一种在KOA 治疗中有效的方式。尽管如此,作者认为先前的评论和荟萃分析由于几个原因而受到限制：①他们没有将康复锻炼的好处视为主要的保守治疗选择；
②研究本身存在高度异质性,没有适当的控制；
③一些LLLT 试验［12,13］被排除在外；
④审查的研究不包括关于HILT 的试验。因此,本次审查的目的是解决这些差距,并提供有关激光治疗和运动对KOA有效性的更全面的信息。
同时,Wyszyńska 等［30］(2018 年)基于六项研究对HILT 对KOA 的影响进行了首次系统评价,发现HILT 是一种有效的减轻疼痛和改善功能的治疗方式。然而,由于纳入研究之间的高度异质性,未进行荟萃分析。
LLLT 和HILT 似乎都能够产生理想的KOA 结果。然而,据作者所知,没有评论或荟萃分析调查和比较LLLT 或HILT 作为KOA 康复锻炼的辅助手段的效果。因此,对于哪种激光疗法在产生KOA 的最佳改善方面更有效尚无定论。此外,在寻求确定这些激光疗法的效果时,应将膝关节运动疗法作为主要的保守疗法［32,36-39］纳入任何评估。因此,本系统评价和荟萃分析旨在检查LLLT 或HILT 与KOA 康复运动(rehabilitation exercise,RE)(LLLT+RE 或HILT+RE)对膝关节疼痛、僵硬和功能的影响。
1.1 一般资料
1.1.1 检索策略 以中英文主题词和自由词组合的方 法,在PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、WanFang、VIP 和CBM 检索从 建库至2022 年9 月关于激光治疗联合RE 治疗KOA 的RCT 研究,并增加检索国家科技图书文献中心(NSTL)、ClinicalTrials等非公开发表RCT 研究。中文检索式以CNKI 为例：(“激光”AND“膝骨关节炎”),英文检索式以PubMed 为 例：(("lasertherapy"［MeSHTerms］OR("laser"［AllFields］AND"therapy"［AllFields］)OR"lasertherapy"［AllFields］)AND("osteoarthritis,knee"［MeSHTerms］OR("osteoarthritis"［AllFields］AND"knee"［AllFields］)OR"kneeosteoarthritis"［AllFields］OR("knee"［AllFields］AND"osteoarthritis"［AllFields］)))AND((clinicaltrial［Filter］ORrandomizedcontrolledtrial［Filter］)AND(humans［Filter］))。
1.1.2 纳入标准 ①研究类型：LLLT 或HILT 联合RE 对KOA 疗效影响的RCT 研究；
②研究对象：根据美国风湿病学会标准,诊断为KOA 的成年人；
③干预措施：治疗组接受LLLT 联合RE 或HILT 联合RE,对照组在有安慰剂激光或无安慰剂激光的情况下,接受RE；
④结局指标：视觉模拟评分法(VAS)评分以及西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)评分；
⑤发表语言：中文或英文。
1.1.3 排除标准 ①干预方式不符合；
②重复文献(保留数据更完整的那篇)；
③无实验数据或实验数据不全；
④评论文章、致编辑的信、会议摘要和动物试验。
1.2 方法
1.2.1 文献筛选和资料提取 两位研究者通过仔细考虑上述资格标准,独立进行数据库搜索和文献筛选。①将检索出的文献导入EndnotE20,在剔除重复文献后阅读题目、摘要,按纳入和排除标准进行筛选；
②通过阅读全文,进一步筛选文献；
③将筛选出的文献信息,按照第一作者、发表年份、国家、样本量、样本特征［年龄、性别、体质量指数(BMI)和Kellgren-Lawrence 分级系统］、干预措施(激光治疗和康复锻炼)、干预时长、结局指标、主要发现归纳至Excel2022；
④两位研究者通过讨论解决选择分歧,意见不一致时,通过第三位研究者决定。
1.2.2 方法质量评估 由两位研究者分别通过Cochrane5.1.0 风险偏倚评估工具和PEDro 量表对纳入文献进行质量评估；
根据PEDro 量表,得分≥6 分的研究被认为是高质量的(低偏倚风险),得分≤3 分的研究被认为是低质量的(高偏倚风险)。当评估结果不一致时,由第三位研究者决定。
1.3 统计学方法 用ReviewManager5.4 对纳入文献进行Meta 分析,由于数据是连续的,因此使用平均值和标准差(SD)计算标准平均差(SMD)并应用95%置信区间(CI)。各研究间异质性较高(P<0.1,I2>50%),应用随机效应模型(random effects models,REM)。使用Stata16.0 进行Egger 法对其发表偏倚进行检验。P<0.05表示可能存在发表偏倚。
2.1 检索结果 共检索文献308 篇,中文文献47 篇,英文文献255 篇,通过交叉引用获得了另外6 项研究。经筛选,共选出文献10 篇。
2.2 纳入文献的基本特征 共计纳入495 例受试者(60%女性和40%男性),其中276 例受试者接受激光联 合RE 治 疗(179 例LLLT+RE 和97 例HILT+RE),219 例为对照组受试者。根据Kellgren-Lawrence 分级系统,大多数受试者被诊断为轻度或中度KOA(Ⅱ级和Ⅲ级)。
2.3 方法学质量评价 所纳入10 篇文献均为RCT,均具有很高的方法学质量,基于Cochrane 偏倚风险评估(见图1),发现其中5 项研究［8,10,11,13,16］的偏倚风险较低,且其余5 项研究［9,12,14,17,18］被确定为具有高风险的绩效或流失偏差。
图1 纳入文献偏倚风险评估
2.4 Meta 分析结果
2.4.1 LLLT+RE 共有7 项研究报道了LLLT+RE 对KOA 的影响。常见的结局指标是VAS(292 例参与者：LLLT+RE 组164 例,对照组128 例)［8,10,11,13,14,16］和WOMAC 分量表(143 例参与者：LLLT+RE 组73 例,对照组70 例)［11-14］其中大多数研究,干预时间为2～11 周,与对照组相比,LLLT+RE 组在干预后的VAS和WOMAC 评分均显示出显著改善,VAS 评分［SMD=-0.67,95%CI=(-1.05,-0.29),P<0.05］和WOMAC 评分［SMD=-0.70,95%CI=(-1.36,-0.04),P<0.05］与对照组相比,在接受LLLT+RE 治疗的患者中观察到评分(见图2,图3,图4)。然而,两组在WOMAC 疼痛和僵硬评分方面没有显著差异。
图2 LLLT+RE 组与对照组的膝关节疼痛评分森林图
图3 LLLT+RE 组与对照组的膝关节刚度评分森林图
图4 LLLT+RE 组与对照组的膝关节功能评分森林图
2.4.2 HILT+RE 共有4 项研究报道了HILT+RE 对KOA 的影响。常见的结局指标是VAS(188 例参与者：HILT+RE 组97 例,对照组91 例)。与对照组相比,HILT+RE 的所有结果都有显着改善(见图5,图6,图7)：VAS 疼痛［SMD=-2.06,95%CI=(-3.14,-0.98),P<0.05］,WOMAC 评分疼痛［SMD=-2.03,95%CI=(-3.81,-0.26),P<0.05］,僵硬［SMD=-0.84,95%CI=(-1.43,-0.24),P<0.05］ 和功能［SMD=-3.11,95%CI=(-5.59,-0.62),P<0.05］。然 而,与LLLT+RE 的Meta 分 析(n=7,I2的范围为0～72%) 相 比,HILT+RE 的Meta 分 析(n=4,I2范围从73%～97%),这很可能是由于研究之间的高度异质性和有限的样本导致的。因此,应谨慎解释这一发现。
图5 HILT+RE 组与对照组的膝关节疼痛评分森林图
图6 HILT+RE 组与对照组的膝关节刚度评分森林图
图7 HILT+RE 组与对照组的膝关节功能评分森林图
3.1 Meta 分析 本Meta 分析旨在检查激光治疗和RE 相结合对KOA 膝关节疼痛、僵硬和功能的影响。分析中包括10 项具有高质量的随机对照试验：6 项研究评估了LLLT+RE,3 项研究了HILT+RE,1 项研究同时评估了两者。由于LLLT 比HILT 更早开发,因此HILT+RE 的报道较少。同时,由于大多数研究只研究了一种激光疗法,因此只能间接比较两种激光疗法。
从对VAS 和WOMAC 量表评分的Meta 分析结果看,与对照组相比,HILT+RE 在膝关节疼痛、僵硬和功能评分方面表现出更大的效果,相比之下,LLLT+RE组合对膝关节疼痛和功能的影响较小。HILT+RE 显示VAS 的变化为2.06 分,具有临床意义［40］,而LLLT+RE的变化为0.67 分。因此,HILT 似乎应该被认为是最适合运动疗法的辅助激光方式。
3.2 激光治疗机制 与LLLT 不同,HILT 可以在相对较短的时间内产生大量的能量输出,并具有更深的穿透力(高5 倍)［26,41］。以1064 nm 或更高波长应用的HILT 可能对神经末梢产生直接影响,从而促进疼痛抑制［26］。此外,漫射激光辐射的深层组织穿透使HILT能够展示触发局部组织松弛的光热效应以及血流的积极变化(快速吸收水肿和去除渗出物)［22,26,41］。由于这些优势,HILT 可用于治疗更广泛的区域,例如膝关节［26］。以表面积50 cm2为例,如果使用LLLT(0.5 W)治疗KOA 需要60 min 才能提供50 J/cm2,而HILT(12 W)只需5 min 即可提供相同的功率［27］。实际上,与LLLT相比,HILT 的应用可以更有利地改善KOA 症状并缩短治疗时间。
此外,假设激光治疗的主要作用是减少疼痛,由于疼痛引起的限制减少,可能会提高运动依从性水平,从而KOA 患者更快康复。此外,据报道,与基线相比,接受LLLT 作为RE 辅助的KOA 患者在6 个月的随访中消耗的止痛药明显减少［42］。
与对照组相比,治疗组的良好结果主要归因于激光治疗(LLLT 或HILT)和RE 之间的综合效应(协同作用)。普遍报道的结果的改善可能与激光治疗的效果有关,特别是在组织和细胞水平的生物刺激和抗炎能力方面［26-28］。辐射的光能被线粒体呼吸链复合物(细胞色素-c 氧化酶、卟啉和黄素蛋白)的光感受器吸收,从而诱导产生高能分子以实现最佳组织和细胞功能［21,28,29］。在此过程中,还会产生低水平的活性氧,从而刺激负责抗炎能力的各种基因转录产物［21,29］。随后,可以产生以下效果：①抑制疼痛和炎症［21,23,24］；
②抑制局部血液循环,消肿［22］；
③再生和组织修复［28］。因此,通过这些共同机制,LLLT 和HILT 均被证明对KOA 症状具有良好的影响。
3.3 局限性与偏倚风险 与7 项LLLT+RE 研究相比,本研究只有4 项HILT+RE 研究可用。除此之外,71%的LLLT+RE 研究采用双盲设计,采用安慰剂对照设计。相比之下,所有纳入的HILT+RE 研究均采用可能存在性能风险的单盲设计,产生一定偏差［43-46］。因此,由于缺乏安慰剂对照研究,在一定程度上,HILT+RE 治疗的阳性结果存在争议。
此外,应根据以下限制考虑本研究的结果：①未检查可能影响干预措施选择的相关决定因素,例如成本效益和长期有效性；
②还有一些相关研究可能会被遗漏,因为只选择了中文和英文文章进行筛查。
综上所述,LLLT 或HILT 与RE 相结合可改善膝关节疼痛和功能。通过间接比较,HILT+RE 在缓解KOA 症状方面似乎比LLLT+RE 更有效。然而,由于该结论是基于间接比较,为进一步直接比较这两种激光疗法的效果,需要更多高质量临床研究。
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