司亚璇 ，杨勇
（1.中国药科大学药物科学研究院，江苏 南京 211198；
2.中国药科大学基础医学与临床药学学院，江苏 南京 211198）
肿瘤浸润性T细胞直接与肿瘤细胞接触，可以直接杀伤肿瘤细胞。然而，肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）对T细胞的增殖、活化、分化带来了许多负面的影响：肿瘤的恶性进展伴随着TME的代谢重编程[1]，肿瘤细胞按照自身的代谢偏好性改造TME，以T细胞为主要代表的免疫细胞如果不能适应这种重编程就会走向死亡，从而导致肿瘤的进展。以免疫检查点抑制剂疗法为代表的免疫治疗可以使得肿瘤完全消退，然而，仅有少部分人能真正从中获益。据统计，免疫检查点抑制剂的临床响应率为20% ～ 30%[2]。现有研究表明，影响免疫治疗疗效的原因众多，包括患者自身和外界环境的影响[3]。从免疫代谢的角度出发或许可以解决免疫治疗响应率不高的问题：通过改变TME的代谢状态，增强免疫细胞的代谢能力，从而增强其抗肿瘤作用，或许会使免疫细胞获得更加长久的效应功能。因此，需要深入了解TME内各种免疫细胞的代谢情况。本文综述了肿瘤浸润性T细胞的代谢相关研究，希望能为肿瘤的治疗研究提供参考。
TME是肿瘤细胞周围的生态位，由多种类型的细胞共同组成，微环境整体呈现不同于正常组织[4]。TME中，血管供给氧气和营养并负责运输代谢废物；
基质和免疫细胞通过分泌多种信号分子和细胞外基质调控肿瘤细胞的生长[5]。由于肿瘤细胞代谢活跃、TME内血流失调和明显的炎症反应导致TME呈现为酸化、营养剥夺的代谢失衡状态[4]。细胞代谢是一个庞大且灵活的网络，而代谢重编程是肿瘤恶性进展的一个标志。肿瘤细胞通过对多种细胞内和细胞外信号的响应获得代谢适应，这个过程贯穿了细胞的恶性转化和恶性扩增[6]。CD8+T细胞和自然杀伤（natural killer cell，NK）细胞长期以来被认为是介导肿瘤杀伤的免疫效应细胞，CD4+T细胞则有助于持久的免疫反应[7]。免疫代谢学认为，TME中T细胞直接接触多种营养物质和代谢物，这些物质已经成为了一种新的T细胞免疫信号，而营养限制或有毒代谢物的积累会抑制抗肿瘤免疫[7]。探究TME对T细胞代谢及功能的影响，有利于为肿瘤免疫治疗提供新思路。
1.1 肿瘤微环境酸化
肿瘤细胞通过有氧糖酵解的方式不完全代谢葡萄糖（即瓦博格效应），这种代谢方式虽然不能提供大量的腺苷三磷酸（ATP），但是可以通过产生大量的代谢产物促进肿瘤细胞的生物合成[8]。虽然瓦博格效应被认为是肿瘤细胞的代谢特点，然而近期研究表明[9]：TME中免疫细胞会消耗更多的葡萄糖，其中髓系细胞肿瘤相关巨噬细胞（tumorassociated macrophage，TAM）是主要的消耗者。TAM的细胞外酸化率和线粒体耗氧率均显著高于肿瘤浸润的T细胞和肿瘤细胞，一方面可以影响TME的pH，另一方面可以为自身生长提供大量的ATP。有氧糖酵解的产物乳酸在TME的堆积是造成TME酸化的一大重要原因。乳酸作为一种T细胞和NK细胞功能的潜在抑制剂，可以诱导肿瘤细胞逃避免疫监视[10]。乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase A，LDHA）上调可诱导乳酸堆积，导致T细胞和NK细胞的活化T细胞核内因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）信号通路受到抑制，影响T 细胞产生干扰素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）。TME低糖但是高乳酸的环境可以促进调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）高表达乳酸转运体（monocarboxylate transporter 1，MCT1），诱导程序性死亡受体 1（programmed death protein-1，PD-1）的表达，导致对PD-1阻断治疗的抵抗[11]。Treg在低糖条件下可以通过LDHA和溶质载体蛋白家族 16成 员 1（solute carrier family 16 member 1，SLC16A1）进行乳酸代谢，进而参与三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA），产生磷酸烯醇式丙酮酸（phosphoenolpyruvate，PEP），从而维持自身的功能[12]。酸性条件下T细胞激活的可变区结构域免疫球蛋白抑制因子（V-domain Ig suppressor of T cell activation，VISTA）与共抑制受体P-选择素糖蛋白配体-1（P selectin glycoprotein ligand 1，PSGL-1）结合，抑制T细胞的功能[13]。TME酸化还会诱导肿瘤细胞自分泌转化生长因子β2（transforming growth factor-beta 2，TGF-β2），TGF-β2 信号通路的活化可促进脂肪酸摄取和三酰甘油生成，进而增加脂滴的形成，脂质堆积抑制效应T细胞的功能，导致肿瘤的侵袭[14]。有研究发现，酸化并不局限于TME自身，肿瘤间质也呈现出明显的酸化特征，酸性的环境会导致细胞基因组不稳定，发生广泛的RNA剪切效应，CD44发生可变剪切会促进肿瘤细胞的侵袭[15]。
综上所述，糖酵解是TME酸化的主要原因。通过抑制TME的酸化，可以在增强T细胞的功能的同时抑制肿瘤细胞的侵袭转移，糖酵解是肿瘤治疗的一个理想靶标。
1.2 肿瘤微环境乏氧
TME内的血管异常化和肿瘤细胞的高氧气消耗率导致氧气供需失衡，诱导TME乏氧[16]。缺氧通过诱导T细胞线粒体功能障碍，导致T细胞耗竭：缺氧诱导MicroRNA-24表达增加，进而下调癌基因MYC和成纤维细胞生长因子11基因（fibroblast growth factor 11，FGF11）的表达，抑制线粒体融合蛋白分裂蛋白1基因（mitofusin 1，MFN1）的表达，从而损伤线粒体功能并诱导T细胞耗竭[17]。缺氧通过低氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1，HIF1-α）信号通路增加 CD8+T细胞的淋巴细胞激活基因-3（lymphocyte activation gene 3 protein，LAG3）的表达水平，诱导T细胞功能衰竭，缺氧同时会诱导T细胞的过氧化物增殖激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR-α）信号通路激活，增强其利用脂肪酸进行物质代谢的能力[18]。CD8+T细胞在缺氧条件下受到肿瘤抗原的持续刺激，进而促进B淋巴细胞诱导成熟蛋白（B lymphocyte-induced maturation protein-1，Blimp-1）的表达，抑制过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1alpha，PGC-1α）的活性，从而导致线粒体功能受阻，活性氧（reactive oxygen species，ROS）在CD8+T细胞中堆积并诱导T细胞耗竭[19]。另外，HIF1-α信号通路的激活还可以诱导S-2-羟戊二酸（S-2-hydroxyglutarate，S-2HG）在细胞内堆积，显著延长CD8+T细胞的生存时间[20]。降低ROS水平或者平衡缺氧状态可以显著抑制T细胞耗竭。脑部肿瘤对氧气的需求极大，导致肿瘤组织极度缺氧，γδT细胞受缺氧的影响通过环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）下调NK细胞活化受体（NKG2-D type II integral membrane protein，NKG2D）的表达，抑制γδT细胞的肿瘤杀伤功能，二甲双胍可以使TME复氧并激发γδT细胞的抗肿瘤活性[21]。通过在肿瘤细胞上过表达Notch配体Delta-like-1型蛋白（Delta like ligand 1，DLL1）可以促进TME内血管正常化，缓解缺氧状态，同时伴随着CD8+T细胞的功能增强[22]。HypoxiCAR-T通过对T细胞装载双缺氧感知系统，使得CAR-T具有很强缺氧靶向作用，与其他免疫疗法联合可以应用于实体瘤的治疗[23]。
1.3 代谢产物堆积
肿瘤进展中经常发生脂质代谢的改变，脂质的堆积导致TME发生脂质过氧化，影响免疫细胞的功能[24]。胰腺导管癌中CD8+T细胞因为极长链酰基辅酶A（very long-chain acyl-CoA dehydrogenase，VLCAD）低表达，导致细胞内堆积大量的长链脂肪酸和极长链脂肪酸，从而诱导脂质毒性并损害线粒体功能[25]。高脂饮食通过影响不同的免疫细胞功能以影响抗肿瘤免疫。如：高脂喂养的小鼠可以显著阻止腹膜癌的种植扩散，具体表现为高脂喂养导致脂肪组织巨噬细胞向M1型分化，并以Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）依赖的方式增强其肿瘤吞噬功能，同时C-X-C基序趋化因子10（C-X-C motif chemokine ligand 10，CXCL10） 可以诱导T细胞募集和活化[26]。高脂饮食对肿瘤细胞和CD8+T细胞有不同的影响，肿瘤细胞通过高表达脂质代谢关键酶肉毒碱棕榈酰转移酶1A（carnitine palmitoyltransferase 1，CPT1A）、二酰基甘油酰基转 移 酶（diacylglycerol acyltransferase，DGAT）、长链酰基辅酶A脱氢酶（acyl-CoA dehydrogenase very long chain，ACADVL），从而进行脂质代谢重编程，而CD8+T细胞因不能适应脂质堆积而导致浸润受限、细胞因子的分泌减少[27]，这说明膳食干预可以在一定程度上增强机体抗肿瘤免疫。Treg高表达CD36，并通过CD36-PPAR-β信号通路调节线粒体功能和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）的水平以维持自身功能[28]。Treg还可以通过高表达胆固醇结合调节原件结合蛋白（sterol-regulatory element binding proteins，SREBP）、脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN），从而参与脂质的从头合成，敲除Treg的SREBP裂解激活蛋白基因（SREBP cleavage activating protein，SCAP）可以抑制其功能并增加细胞因子IFN-γ的产生，而敲除Treg的FASN基因可以抑制肿瘤的生长[29]。
TME中细胞外高钾可导致CD8+T细胞营养摄取受阻，限制CD8+T细胞的效应功能并诱导其自噬，但是细胞外高钾同时可以通过上调乙酰辅酶A合成酶1（acyl-CoA synthetase short chain family member 1，ACSS1）的表达，从而诱导T细胞的干性分化[30]。TME中ROS通过氧化应激诱导Treg凋亡，凋亡的Treg通过CD73和CD39将大量的ATP转化为腺苷，并通过腺苷和腺苷A2A受体的结合介导免疫抑制[31]。色氨酸被吲哚胺2，3-双加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）和色氨酸 2，3-双加氧酶（tryptophan 2, 3-dioxygenase，TDO）代谢为犬尿氨酸，犬尿氨酸与芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）结合并介导T细胞向Treg的分化，从而营造免疫抑制微环境[32]。TME中的白细胞介素-2（interleukin 2，IL-2）通过诱导信号传导及转录激活蛋白5（signal transducerand activator of transcription 5，STAT5）的持续激活，从而导致CD8+T细胞耗竭，具体表现为：IL-2诱导STAT5持续激活，导致色氨酸羟化酶1（tryptophan hydroxylase 1，TPH1）高表达，代谢色氨酸产生5羟色胺（5-hydroxytryptophan，5-HTP），使其与AhR结合，诱导CD8+T细胞耗竭[33]。肿瘤细胞通过表达蛋氨酸转运体溶质载体蛋白家族43成员2（solute carrier family 43 member 2，SLC43A2），从而大量消耗蛋氨酸，导致CD8+T细胞内蛋氨酸和甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methionine，SAM）的水平低下，影响组蛋白H3K79的二甲基化，进而影响STAT5的表达，最终抑制T细胞免疫[34]。肝细胞癌患者中，T细胞的耗竭程度与TME中SAM/甲硫腺苷（5-methylthioadenosine，MTA）的水平呈正相关，肿瘤细胞代谢产生的SAM和MTA参与T细胞功能障碍相关染色质可及性的重编程，可抑制效应T细胞的功能，从而诱导T细胞耗竭[35]。
综上所述，TME中各类代谢产物堆积，导致TME发生代谢重编程，代谢的改变影响免疫细胞的功能，最终影响抗肿瘤免疫。
肿瘤的发生、发展涉及很多方面，是一个复杂且漫长的过程。针对肿瘤的治疗策略也在不断地更新，免疫疗法和靶向治疗将肿瘤治疗推向了一个新的纪元。靶向TME代谢可以纠正肿瘤进展导致的代谢紊乱，增强免疫细胞的代谢能力，与其他免疫疗法合用可以从多方面增强免疫细胞的抗肿瘤作用，达到更好的治疗效果。
2.1 靶向葡萄糖代谢
2.1.1 靶向葡萄糖转运肿瘤细胞利用葡萄糖进行糖酵解，恶性肿瘤细胞的葡萄糖摄取率显著高于正常细胞，直接抑制葡萄糖摄取可以作为肿瘤代谢治疗的靶点之一。葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）介导葡萄糖摄取，GLUT1在恶性肿瘤的发生和发展中高表达，GLUT1受体抑制剂BAY-876可以显著延缓肝细胞癌的进展[36]。TH-G313B直接靶向GLUT1，抑制葡萄糖的摄取，进而抑制糖酵解和TCA循环，可以延长荷瘤小鼠的生存期[37]。化合物Glutor可以同时靶向GLUT1/2/3，抑制糖酵解通量，体外实验中其可显著抑制肿瘤细胞（如，膀胱癌细胞UM-UC-3、胰腺癌细胞MIA PaCa-2）的生长，然而Glutor会导致血糖降低，进而诱导GLUT1/3反馈性上调，可能会再次增强肿瘤细胞利用葡萄糖的能力；
同时抑制葡萄糖摄取和谷氨酰胺代谢，从而对肿瘤细胞的生长有更强的抑制作用[38]。
2.1.2 靶向糖酵解肿瘤细胞消耗葡萄糖，T细胞葡萄糖摄取量减少导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路和T细胞受体（T cell receptor，TCR）诱导的Ca+-NFAT信号通路被抑制，T细胞的糖酵解能力减弱导致细胞因子如IFN-γ的产生受到影响[39-40]。过表达CD4+T和CD8+T的磷酸烯醇式丙酮酸羧基激酶1（phosphoenolpyruvate carboxykinase 1，PCK1）可以通过稳定磷酸烯醇式丙酮酸（phosphoenolpyruvate，PEP）的通量，从而稳定Ca+-NFAT信号通路，进而增强T细胞的效应功能[40]。己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）可催化糖酵解过程中的第一步不可逆反应，与癌症恶性进展密切相关[41]。苯硝基苄肼（benitrobenrazide）直接靶向HK2，可以直接诱导肿瘤细胞凋亡，显著抑制异种移植瘤小鼠的肿瘤生长[42]。磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）是糖酵解的第二个限速酶，PFK-158是果糖-2，6-二磷酸酶3（PFKFB3）的直接抑制剂，可以同时靶向糖酵解和脂肪生成，抑制脂滴形成和肿瘤生长[43]。γδT细胞按照分泌不同的细胞因子分为γδ17和γδIFN，并且依赖不同的代谢方式，其中γδIFN依赖糖酵解。通过体外补充葡萄糖可以增强γδIFN的杀伤能力，γδIFN在高糖条件下培养后在肿瘤原位注射可以显著抑制肿瘤的生长[44]。双氢青蒿素可以抑制人慢性髓系白血病K562细胞的GLUT1和丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase isozymes M2，PKM2）的表达，阻断糖酵解过程，减少乳酸的产生[45]。脂肪和肥胖相关蛋白（fat mass and obesity-associated protein，FTO）的抑制剂Dac51可以通过抑制FTO介导的Jun、Cebpb去甲基化，从而损伤肿瘤细胞的糖酵解能力，增强T细胞的浸润并且协同细胞程序性死亡配体 1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）进行治疗[46]。PPAR-α激动剂非诺贝特与T细胞诱导的肿瘤疫苗联用可以重编程TME的代谢：非诺贝特可以限制肿瘤细胞和基质细胞对葡萄糖的利用，并增强其脂肪酸代谢能力，TME中的葡萄糖则可以被CD8+T细胞所利用，这种代谢改变可以显著延缓黑色素瘤的进展[47]。
2.1.3 靶向乳酸合成及外排乳酸是造成TME酸化的主要原因，酸性环境下T细胞的功能受到抑制，减少乳酸合成外排、中和TME的乳酸可以增强抗肿瘤免疫。肿瘤细胞糖酵解限制了免疫检查点抑制剂的作用，双氯芬酸钠作为乳酸转运体1（monocarboxylate transporter 1，MCT1）和 MCT4的抑制剂，在体外可以显著挽救低糖培养下T细胞的活化和效应功能，在体内则可以显著延缓肿瘤的生长[48]。敲低肿瘤细胞LDHA，对抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗体治疗的反应度更高，因此抑制糖酵解可以增强CTLA-4单抗的治疗效果[49]。LDHA抑制剂可以抑制肿瘤细胞对乳酸的摄取，而MCT1抑制剂则可以抑制Treg细胞对乳酸的摄取，均可以协同抗PD-1治疗[11]。乳酸氧化酶可以催化细胞内乳酸降解，一种基于金属-酚类网络的纳米配合物乳酸氧化酶可以缓解TME的酸化[50]。口服碳酸氢盐可以中和TME的酸性，增加T细胞的浸润，显著抑制肿瘤的生长，还可以协同抗PD-1和抗 CTLA-4疗法[51]。
2.1.4 靶向线粒体代谢T细胞线粒体功能受损可诱导T细胞耗竭，靶向线粒体代谢可以通过增强T细胞的功能来增强抗肿瘤免疫。CD8+T细胞可因其分泌的细胞因子不同分为3群：分泌IFN-γ的Tc1、分泌白介素-17（interleukin-17，IL-17）的Tc17、分泌IL-22的Tc22，其中Tc22的分化伴随着泛酸/辅酶A以及氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）的上调，也因此有着更强的抗肿瘤作用[52]。通过体外补充辅酶A可以诱导Tc22的分化，T细胞经过辅酶A处理后过继性回输可以显著增加细胞因子如IL-2的产生并增强抗肿瘤作用，这说明泛酸/辅酶A通路在T细胞代谢重编程中起着重要作用[52]。瘤内注射NAD的前体烟酰胺核苷（nicotinamide riboside，NR）可以显著降低CD8+T细胞的线粒体ROS水平，减轻线粒体功能障碍并可协同抗PD-1疗法增强机体抗肿瘤免疫[53]。阿托伐醌（ATO）是一种线粒体呼吸抑制剂，可以导致线粒体功能障碍，从而减少氧气的消耗，减轻TME的缺氧状态[50]。瘤周注射IL-10可以通过增强终末耗竭CD8+T细胞的OXPHOS，重塑线粒体功能，增强抗肿瘤免疫并协同过继性免疫治疗和免疫检查点阻断治疗[54]。二甲双胍通过刺激CD8+TILs产生线粒体ROS，进而增加Glut1和核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid2-related factor 2，Nrf2） 的 表 达，Nrf2和mTORC1可以形成相互激活环路，从而维持CD8+TILs的增殖，除此之外，二甲双胍还可以刺激CD8+TILs分泌IFN-γ，增强抗肿瘤免疫，促进肿瘤细胞的死亡[55]。
2.1.5 其他体外补充醋酸盐可以增强低葡萄糖培养的CD8+T的效应功能，醋酸盐可以促进组蛋白乙酰化并以乙酰辅酶A合成酶（acetyl-CoA synthase，ACSS）依赖的方式增加IFN-γ的分泌[56]。肿瘤细胞通过表面的N-聚糖逃避T细胞的识别和杀伤，葡萄糖甘露糖类似物2-脱氧-D-葡萄糖（2-deoxy-D-glucose，2-DG）可以抑制N-聚糖覆盖在肿瘤细胞表面，同时通过阻断PD-1/PD-L1信号轴来增强CAR-T的活力和功能[57]。缺氧诱导的细胞表面pH调节酶碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydraseⅨ，CAⅨ）的表达水平与黑色素瘤患者总生存率有关，碳酸酐酶Ⅸ抑制剂和免疫检查点阻滞疗法联用可以增强Th1的反应性、增加颗粒酶B的产生、增加CD4+ICOS+T细胞的比例，整体表现为协同作用[58]。
2.2 靶向脂质代谢
2.2.1 靶向脂质摄取CD36与肿瘤恶性进展和转移密切相关，CD36高表达患者预后差[59]。肿瘤浸润性CD8+效应T细胞（effector T cell，Teff）通过过表达CD36，摄取大量脂肪酸，进而导致细胞发生脂质过氧化和铁死亡，同时抑制细胞因子如IFN-γ、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的产生，因此抑制CD36的表达或铁死亡的发生可以增强CD8+T的效应功能并协同抗PD-1疗法[60]。脂肪酸结合蛋白4（fatty acid binding protein 4，FABP4）介导脂肪酸摄取，在脂肪细胞介导的肿瘤细胞（如小鼠卵巢癌细胞）代谢重编程中发挥至关重要的作用，FABP4的抑制剂BMS309403可以显著抑制小鼠卵巢癌细胞的增殖，并且增强其对卡铂治疗的敏感性[61]。
2.2.2 靶向脂质合成脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN）调控脂肪酸的从头合成。TVB3664是FASN的小分子抑制剂，可以抑制人肝细胞癌的蛋白激酶B （protein kinase B, PKB，也称AKT）/mTOR信号通路活化，显著延缓小鼠肝细胞癌的生长，但是不能提升荷瘤小鼠对免疫治疗的敏感性[62]。TVB3664可以协同索拉非尼或卡博替尼治疗肝细胞癌[62]。磷脂酰肌醇-3-激酶α（phosphatidylinositol-3-kinase α，PI3Kα）的抑制剂CYH33可诱导肿瘤相关的巨噬细胞向M1型极化、增加CD4+T细胞和CD8+T细胞向TME的浸润，还可以增强CD8+T细胞的脂肪酸代谢，与FASN抑制剂C75联用可以协同抑制肿瘤的生长[63]。RHOA突变的胃癌患者对免疫检查点抑制剂治疗不敏感，这主要是因为肿瘤细胞的PI3K-AKT-mTOR信号通路介导的游离脂肪酸堆积抑制了Teff功能，通过联合应用磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）抑制剂和抗PD-1抗体可以很好地抑制肿瘤的生长[64]。
2.2.3 靶向脂质氧化分解在与脂肪相关的肿瘤中，使用抗血管生成药致肿瘤缺氧反而会诱导其利用游离脂肪酸进行脂质代谢，etomoxir是脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，FAO）过程的关键酶肉毒碱棕榈酰转移酶-1A（carnitine palmitoyl transterase-1A，CPT1A）的抑制剂，使用该抑制剂可以显著抑制此类肿瘤细胞的生长，因此FAO抑制剂和抗血管生成药的联合疗法可以应用在脂肪相关的癌症治疗上[65]。抑制二酰基甘油酰基转移酶（diacylglycerol O-acyltransferase 1，DGAT1）可以诱导肿瘤细胞发生线粒体损伤及氧化应激反应并诱导肿瘤细胞发生自噬[66]。n-3和n-6多不饱和脂肪酸在酸性微环境的堆积对肿瘤细胞有毒性作用，可以诱导肿瘤细胞发生铁死亡，使用二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）喂养小鼠可以与DGAT抑制剂或铁死亡诱导剂共同抑制肿瘤的生长[67]。
2.2.4 其他环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的抑制剂可以减少PD-L1+中性粒细胞的浸润，增强T细胞的细胞毒作用，并且可以增强血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制剂乐伐替尼的抗肿瘤作用[68]。肝X受体（liver X receptor，LXR）的激动剂通过激活LXR/载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）信号通路，抑制骨髓来源的抑制性细胞（myeloidderived suppressor cells，MDSCs）的存活并诱导T细胞活化以促进抗肿瘤免疫[69]。由于糖脂代谢不平衡导致TME内T细胞时刻面临着衰老的威胁，肿瘤细胞和Treg细胞通过促进磷脂酶的表达可诱导T细胞发生脂代谢改变和衰老，而通过抑制磷脂酶则可以显著延缓T细胞衰老[70]。
2.3 靶向氨基酸代谢
2.3.1 靶向谷氨酰胺TME中，肿瘤细胞消耗大量的谷氨酰胺并通过哺乳动物雷帕霉素复合物1（mammalian target of rapamycin C1，mTORC1）信号通路介导葡萄糖和谷氨酰胺之间的营养竞争，通过抑制谷氨酰胺的代谢可以增强葡萄糖的摄取能力[9]。然而，如何更加精细地调控TME内的代谢重编程是一个十分棘手的问题。体外培养肿瘤细胞（人肺癌细胞H460、小鼠结直肠癌细胞CT26），使用缺乏谷氨酰胺的培养基培养细胞，发现细胞内谷胱甘肽水平降低，并可以通过激活核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路，从而上调PD-L1和CD95的表达，因此抑制谷氨酰胺代谢可以协同抗PD-L1抗体，诱发更高强度的T细胞相关的肿瘤细胞死亡[71]。溶质载体蛋白家族1成员5（solute carrier family 1 member 5，SLC1A5）转运谷氨酰胺，通过直接抑制该转运体可以限制肿瘤细胞对谷氨酰胺的摄取。IMD-0354是SLC1A5的抑制剂，可以直接抑制谷氨酰胺的摄取，抑制mTOR信号通路活化可显著抑制异种移植小鼠黑色素瘤的生长[72]。
2.3.2 靶向色氨酸在异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突变的胶质瘤中，髓系细胞通过TDO和大型中性氨基酸转运体1（large aminoacid transporter 1，LAT1）-CD98代谢色氨酸，产生AhR，从而抑制T细胞的功能[73]。TME中的IL-2通过诱导STAT5信号通路激活，增强色氨酸代谢，从而诱导CD8+T耗竭，而抑制STAT5和色氨酸代谢可以挽救CD8+T耗竭状态，增强抗肿瘤免疫[33]。白细胞介素4诱导蛋白1（interleukin 4 induced protein 1，IL4I1）可激活AhR，抑制T细胞的抗肿瘤活性，促进肿瘤进展；
纳武单抗可以诱导肿瘤细胞表达IDO1和IL4I1，在研的IDO1抑制剂未能在临床试验中获得良好的效果，但IL4I1可以作为一个新靶点协同其他免疫检查点抑制剂[74]。
2.3.3 靶向蛋氨酸甲硫氨酸腺苷转移酶2A（methionine adenosyltransferase 2A，MAT2A）是蛋氨酸循环中的关键酶，产生SAM和MTA，肿瘤细胞敲除MAT2A可以降低血清SAM水平，减轻T细胞的耗竭并抑制肿瘤的生长[35]。MAT2A的抑制剂FIDAS-5可以抑制肿瘤干细胞组蛋白的甲基化，显著抑制肿瘤的生长，并且效果优于非小细胞肺癌的一线用药顺铂[75]。肿瘤细胞与T细胞竞争蛋氨酸，肿瘤细胞通过高表达蛋氨酸转运体而大量摄取蛋氨酸，导致T细胞功能障碍，直接抑制肿瘤细胞的蛋氨酸转运体可以部分恢复T细胞的功能[34]。
2.3.4 其他以CAR-T为代表的细胞过继性疗法在血液瘤的治疗中有良好的表现，保证CAR-T疗效首先要保证T细胞有足够长的生存时间和足够强的杀伤能力。基于肿瘤组织是一个免疫抑制的微环境，CAR-T不可避免地会遭遇代谢障碍而导致功能耗竭。如何增强CAR-T的代谢能力，同时抑制肿瘤细胞的代谢是亟待解决的问题。脯氨酸脱氢酶（proline dehydrogenase 2，PRODH2），在线粒体中特异性表达，直接在CAR-T上过表达PRODH2可以通过促进氧化磷酸化，增强CAR-T的代谢能力[76]。由于T细胞低表达精氨酸琥珀酸合成酶（argininosuccinate synthetase，ASS）和鸟氨酸转氨基甲酰化酶（ornithine transcarbamylase，OTC），导致T细胞对TME中的低精氨酸水平敏感，因此，通过直接在CAR-T上过表达ASS或OTC，可以增强T细胞的增殖能力[77]。
免疫疗法的兴起为众多的肿瘤患者带来了希望，然而，由于肿瘤存在异质性，导致其临床响应率并不尽如人意。肿瘤细胞和免疫细胞之间的交互代谢导致具有抗肿瘤活性的免疫细胞代谢受到抑制，持续的抗原刺激和代谢抑制导致T细胞不可避免地走向耗竭，肿瘤的生长不受控制。
靶向肿瘤微环境的代谢紊乱可以通过调节肿瘤细胞和免疫细胞的代谢能力，重塑免疫细胞的肿瘤杀伤能力，延缓肿瘤的进展。然而，由于代谢的变化并不是点对点的，导致靶向代谢的治疗方式缺少精细的调控。TME每时每刻都在发生营养竞争，靶向代谢的最终目标是做到营养物质的再分配，打破肿瘤细胞的优势地位。近年来，有很多靶向代谢的治疗方法过于武断，直接切断或者只是添加某种营养物质并不能真正地打破肿瘤细胞的统治地位。对靶细胞直接进行干预可以做到精细的调控，但是一旦回归到TME内，靶细胞的功能和状态还是会受到TME整体代谢状况的影响。免疫细胞过继疗法与代谢调节剂联合应用可以在很大程度上改善免疫细胞的功能，达到更好的治疗效果。CAR-T、CARNK、TIL-T等通过对效应细胞进行基因编辑，从而增强其效应功能。对各种类型的免疫细胞进行代谢方面的改造，使其能够适应TME特有的代谢状况，再结合免疫疗法，充分发挥免疫细胞的抗肿瘤作用，可以达到更好的治疗效果。现有的治疗方法如免疫治疗、靶向治疗、放化疗等都存在着耐药的问题，免疫治疗的临床响应率也很低，目前多种治疗方法联合应用是解决这些问题的较好选择。
肿瘤作为一种代谢性疾病，从起病到进展，全程都有很多因素共同参与，理想的治疗方向是既能使肿瘤细胞失活，又能增强免疫细胞的能力，调动机体的免疫系统主动攻击肿瘤细胞，以达到肿瘤的完全消退。
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