邹傲霜， 刘建仁
（1.广州中医药大学，广东广州 510405；
2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）
据“2019 全球疾病负担组研究”的调查结果显示，卒中已成为各年龄组伤残调整生命年的首要原因[1]。缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）系其最常见的类型，而颅内大动脉粥样硬化引起的血管闭塞或狭窄是我国AIS的常见病因，其中以大脑中动脉M1 段发生率最高[2]。据统计，存在颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial atherosclerotic stenoses，ICAS）的AIS患者临床症状更严重，再次卒中的发生率及致残率更高，且与狭窄程度成正相关[3]。目前，针对超过溶栓或取栓治疗时间窗且存在ICAS 的AIS 患者，因急性期斑块尚不稳定，且术中易造成急性血栓形成和再灌注损伤，一般以内科治疗为主，但疗效不尽人意。近年来，中药联合西医辅助治疗AIS 以发挥更显著的抑制血栓、改善脑循环的作用已成为研究热点。基于此，本研究主要观察半夏白术天麻汤合桃红四物汤治疗急性期颅内大动脉粥样硬化型卒中风痰瘀阻型患者的临床疗效，并纳入了较为客观的观察指标磁共振成像（MRI）灌注参数。现将研究结果报道如下。
1.1 研究对象与分组 选取2021年3月至2022年3月在广州中医药大学第一附属医院脑病中心就诊且明确诊断为急性期颅内大动脉粥样硬化型卒中风痰瘀阻型的患者，共60 例。采用随机数字表法将患者随机分为研究组和对照组，每组各30例。
1.2 诊断标准
1.2.1 西医诊断标准 参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2018）》[4]中急性缺血性卒中的诊断标准：①急性发病；
②有神经功能缺损症状（如一侧肢体或面部出现麻木、无力，或言语不利等）；
③症状和体征持续24 h 以上；
④CT 或MRI 检查排除脑出血或颅内占位等其他病变。
1.2.2 中医诊断标准 参照《中风病诊断与疗效评定标准（试行）》[5]中风痰瘀阻型中风的诊断标准：①主症：偏身感觉麻木或无力、言语不利或失语、口舌歪斜；
②次症：头晕、头痛、痰多且黏；
③舌脉象：舌质暗淡、苔白腻、脉弦滑。具备主症1～2 项和次症1～2 项，结合舌脉，即可确诊。
1.3 纳入标准 ①年龄在40～80岁之间；
②符合上述中西医诊断标准；
③动脉血管CT 造影（CTA）或MRA检查提示存在大脑中动脉M1段狭窄且狭窄率大于50%，但梗死体积小于70 mL；
④发病时间大于24 h 但不超过7 d，失去溶栓或介入取栓的最佳治疗时机；
⑤有明确神经系统定位体征，4分＜美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分＜20分；
⑥自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。
1.4 排除标准 ①短暂性脑缺血发作（TIA）的患者；
②伴有严重意识障碍，或存在大面积脑梗死或脑疝形成需要行开颅去骨瓣减压术的患者；
③既往存在颅内占位性病变、颅脑外伤或其他颅脑疾病的患者；
④经颅脑CT 或颅脑MRI 检查证实存在颅内出血或出血性转化的患者；
⑤存在严重的其他脏器或其他系统病变的患者；
⑥妊娠期或哺乳期妇女；
⑦对本研究使用的药物过敏或存在禁忌症的患者；
⑧有幽闭恐惧症、精神障碍等不能配合检查和治疗的患者。
1.5 治疗方法
1.5.1 常规治疗 2 组患者均给予常规营养神经、调脂稳斑、改善微循环等治疗。
1.5.2 对照组 给予阿司匹林和氯吡格雷的双重抗血小板（简称双抗）治疗。①阿司匹林肠溶片（国舒泰神药业有限公司生产，批准文号：国药准字H43021814），口服，每次100 mg，每天1 次；
②硫酸氢氯吡格雷片（赛诺菲制药有限公司生产，批准文号：国药准字J20180029），口服，每次75 mg，每天1次。连续治疗14 d后评价疗效。
1.5.3 研究组 在对照组的基础上加用半夏白术天麻汤合桃红四物汤治疗。方药组成：法半夏10 g、白术15 g、天麻15 g、钩藤10 g、石菖蒲15 g、茯苓15 g、橘红10 g、桃仁10 g、红花10 g、川芎15 g、赤芍15 g、丹参15 g，甘草6 g，水蛭3 g。上述中药均由广州中医药大学第一附属医院中药房统一配制。每日1剂，常规煎取200 mL，分早晚2次服用。连续治疗14 d后评价疗效。
1.6 观察指标 ①观察2 组患者治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）神经功能评分的变化情况。②观察2 组患者治疗前后磁共振灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）中灌注参数局部脑血容量（regional cerebral blood volume，rCBV）、局部脑血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）、 局部达峰时 间（regional time to peak，rTTP）、局部平均通过时间（regional mean transit time，rMTT）的变化情况；
③观察2 组患者的不良反应发生情况。
1.7 临床疗效评价标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]，根据治疗前后NIHSS 评分的降低幅度判定疗效。疗效指数（NIHSS 评分减少率）=（治疗前评分－治疗后评分）/治疗前评分×100%。基本痊愈：NIHSS 评分减少率≥90%；
显效：45%≤NIHSS 评分减少率＜90%；
有效：18%≤NIHSS评分减少率＜45%；
无效：NIHSS评分减少率＜18%。总有效率=（基本痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。
1.8 统计方法 应用SPSS 21.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料（均符合正态分布和方差齐性要求）用均数±标准差（）表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；
计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验；
等级资料组间比较采用秩和检验。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 2 组患者脱落情况及基线资料比较 研究过程中，2组患者均能完成全部疗程的治疗，均无脱落剔除病例。研究组30 例患者中，男17 例，女13 例；
平均年龄为（59.43±11.57）岁；
平均发病时间为（4.33±1.67）d。对照组30例患者中，男19例，女11 例；
平均年龄为（60.50±9.82）岁；
平均发病时间为（4.37±1.85）d。2组患者的性别、年龄、发病时间等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
2.2 2组患者治疗前后NIHSS评分比较 表1结果显示：治疗前，2组患者的NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者的NIHSS 评分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且研究组的降低程度明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
表1 2组颅内大动脉粥样硬化型卒中患者治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分比较Table 1 Comparison of NIHSS scores between the two groups of patients with acute stroke of intracranial atherosclerotic stenosis type before and after treatment （，分）
表1 2组颅内大动脉粥样硬化型卒中患者治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分比较Table 1 Comparison of NIHSS scores between the two groups of patients with acute stroke of intracranial atherosclerotic stenosis type before and after treatment （，分）
注：①P＜0.01，与治疗前比较；
②P＜0.05，与对照组治疗后比较
治疗后5.80±2.44①4.47± 1.87①②-2.375 0.021组别对照组研究组t值P值例数/例30 30治疗前10.20±3.26 10.80±3.42 0.695 0.490
2.3 2 组患者治疗前后磁共振灌注加权成像灌注参数比较 表2 结果显示：治疗前，2 组患者磁共振灌注加权成像灌注参数rCBV、rCBF、rTTP、rMTT比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者的rCBV、rCBF 均较治疗前升高（P＜0.05），rTTP、rMTT 均较治疗前缩短（P＜0.05），且研究组的rCBV、rCBF 升高程度及rTTP、rMTT缩短程度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。
表2 2组颅内大动脉粥样硬化型卒中患者治疗前后磁共振灌注加权成像灌注参数比较Table 2 Comparison of perfusion parameters of magnetic resonance perfusion-weighted imaging between the two groups of patients with acute stroke of intracranial atherosclerotic stenosis type before and after treatment（，分）
表2 2组颅内大动脉粥样硬化型卒中患者治疗前后磁共振灌注加权成像灌注参数比较Table 2 Comparison of perfusion parameters of magnetic resonance perfusion-weighted imaging between the two groups of patients with acute stroke of intracranial atherosclerotic stenosis type before and after treatment（，分）
注：①P＜0.05，与治疗前比较；
②P＜0.05，③P＜0.01，与对照组治疗后比较
组别对照组研究组rMTT/s 9.69±2.96 8.87±2.95①10.56±3.07 7.40± 2.34①③时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数/例30 30 30 30 rCBV/（mL·100 g-1）2.31±0.60 2.39±0.57①2.17±0.55 2.72± 0.52①②rCBF/（mL·min-1·100 g-1）30.08±11.43 30.93±10.28①30.44±12.78 38.76± 12.64①②rTTP/s 20.45±4.24 18.23±4.17①20.70±3.85 15.73± 3.91①③
2.4 2组患者临床疗效比较 表3结果显示：治疗2周后，研究组的总有效率为93.33%（28/30），对照组为90.00%（27/30），组间比较（秩和检验），研究组的疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
表3 2组颅内大动脉粥样硬化型卒中患者临床疗效比较Table 3 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with acute stroke of intracranial atherosclerotic stenosis type [例（%）]
2.5 2 组患者不良反应发生情况 表4 结果显示：2组患者的不良反应均以肝肾功能损伤为主，无皮疹、恶心呕吐、腹泻等，2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
表4 2组颅内大动脉粥样硬化型卒中患者不良反应情况比较Table 4 Comparison of the adverse reactions between the two groups of patients with acute stroke of intracranial atherosclerotic stenosis type before and after treatment [例（%）]
颅内大动脉粥样硬化型卒中是由于脑部血管动脉粥样硬化造成血管狭窄或堵塞引起脑部供血减少或中断，从而导致脑组织发生缺血、缺氧性坏死。颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）的发病机制目前多认为是由引起动脉粥样硬化的相关病理改变所致，其病理基础多为血管内皮损伤、血液高凝、炎症反应、脂质异常等[7]。这些病理因素往往相互交织在一起，与中医学所论及的痰瘀互阻理论有异曲同工之妙。中医所认为的“痰浊”与现代医学的动脉粥样硬化斑块等理论有相通之处；
中医所认为的“血瘀”与现代医学所认为的血液高凝状态、血栓形成等理论亦有相通之处[8]。痰浊为脂质代谢紊乱，瘀血为微循环功能障碍[9]。痰、瘀作为病理因素，在动脉粥样硬化（AS）形成中发挥关键作用。中医认为，脾虚则运化失司，水谷运化失常则脉道失养，痰浊凝聚。《医学正传》提出：“津液稠黏，为痰为饮，积久渗入脉中，血为之浊”[10]。《血证论》曰：“瘀血既久，亦能化为痰水。”由此可见，古今医家普遍认为，痰瘀作为病理产物，可以互相影响和转化。
中医学认为，中风病机主要为阴阳失调，气血逆乱。常因年龄增长、饮食不当、嗜烟好酒等因素影响，使脾胃受累。脾胃为气机升降之枢纽，脾失健运，胃失通降，水湿内停，聚而成痰；
而脾胃又为气血生化之源，脾气运输精微失司，不能化生气血，易致气血不足。脾生痰湿，留滞经络，或气血不足，均可使气血运行不畅形成瘀血。而瘀血的形成，使气机运行受阻，进一步加重痰、瘀的形成，从而形成恶性循环[11]。“治风先治血，血行风自灭”，血行通畅则风邪自消。化痰祛瘀中药可祛瘀生新，调畅气血，同时使脾复健运，阻止痰瘀生成[12]。故本研究以化痰祛瘀法立论，选取半夏白术天麻汤合桃红四物汤加减为主要汤剂，治疗错过溶栓或取栓最佳治疗时机，等待血管内介入治疗的颅内大动脉粥样硬化型卒中风痰瘀阻型患者。
半夏白术天麻汤出自《医学心悟》，其主要功效为熄风化痰、活血通络[13]。该方由半夏、天麻、茯苓、橘红、白术、甘草组成。方中的半夏味辛、性温，具有燥湿化痰、降逆止呕之效，所谓辛走气，能化液；
天麻味甘、性平，善治风，故能平肝熄风而止头眩，两者合用，共为君药。白术味苦甘、性温，与味甘淡性平的茯苓共为臣药，共行健脾化湿之效，可治生痰之源；
佐以味辛苦、性温的橘红理气化痰，所谓脾气顺则痰自消。使以甘草调和诸药，六味药配伍，共奏熄风化痰之功效。桃红四物汤出自《医宗金鉴》，其功效为活血逐瘀，攻补兼施[14]。方中桃仁味苦甘、性平，主活血化瘀之功，与味辛、性温，主活血祛瘀止痛的红花合用，共为活血化瘀主药；
川芎主行，畅调气血，以助活血之功；
熟地黄滋阴，与芍药、当归合用，养血合营，使全方祛瘀不伤阴。在上述两方的基础上，本研究加入了丹参及虫类药水蛭，并将白芍易为赤芍以增强活血化瘀之功能，去熟地黄以防过于滋腻。诸药合用，共奏健脾祛湿以化痰、活血理气以祛瘀之功。
磁共振灌注加权成像，是评价组织血流灌注及微循环的半定量磁共振功能成像技术[15]。其采集到的图像信息经过处理后能获得CBV、CBF、MTT、TTP等相关参数。CBV即脑血容量，是指一定脑组织内所含血管结构内的血容量。正常CBV约为4～5 mL/100 g。CBF 即脑血流量，是指在单位时间内通过一定脑组织血管的血流量。正常CBF约为50～60 mL（/min·100 g）。CBF 值越小，代表脑血流量越低。MTT 即平均通过时间，是指从开始注射对比剂一直到时间密度曲线下降到最高强化值的一半所需的时间。MTT 反映的是对比剂通过毛细血管微循环的时间。TTP即达峰时间，是指对比剂开始出现到对比剂浓度达到峰值的时间[16]。
本研究结果显示：在疗效性指标方面，治疗2 周后，研究组的NIHSS评分降低程度及临床疗效均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；
且研究组的rCBV、rCBF 升高程度及rTTP、rMTT 缩短程度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。在安全性指标方面，研究过程中，2 组患者的不良反应均较少，组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。表明与对照组单纯西药治疗相比，研究组在常规西医双抗治疗的基础上加用半夏白术天麻汤合桃红四物汤，更有利于改善神经功能缺损程度和脑缺血区低灌注状态。本研究中，出现肝肾功能异常的患者主要考虑为脂肪肝、糖尿病肾病、痛风性肾病等所引起。目前基于磁共振灌注对急性期颅内大动脉粥样硬化型卒中的相关研究尚少。段春天[17]运用磁共振灌注探讨健脾补肾活血方对缺血性卒中（AIS）患者脑灌注及预后的影响，结果表明：治疗后，治疗组rCBV 及rCBF 升高更明显，rTTP、rMTT 降低更明显。刘兴波等[18]应用疏血通联合西药治疗AIS的研究结果显示，治疗后，疏血通组的CBV 和CBF 较治疗前明显升高，MTT 较治疗前明显下降，且其对CBV 和CBF 的升高幅度及对MTT的下降幅度均明显优于对照组，表明其可有效改善脑血流灌注。以上研究的结果均与本研究结果相符。我们推测，患者局部脑血流灌注有所恢复可能与侧支循环形成有关，但由于本研究尚未对半夏白术天麻汤合桃红四物汤改善脑灌注的机制进行研究，故其具体的作用机制还有待进一步深入研究。由于诸多因素限制，本研究纳入样本量较少，治疗时间较短，且未进行随访，对远期疗效及后期可能进行血管内介入治疗患者的疗效影响程度尚不明确，故确切的结论有待今后进一步扩大样本量，延长治疗时间并进行随访观察加以证实。
综上所述，本研究从痰瘀方面入手，并通过NIHSS评分和磁共振灌注参数指标来评价半夏白术天麻汤合桃红四物汤治疗颅内大动脉粥样硬化型卒中的有效性及安全性，证实半夏白术天麻汤合桃红四物汤治疗急性期颅内大动脉粥样硬化型卒中风痰瘀阻型患者疗效显著，可有效加快神经功能恢复，改善脑灌注，值得临床推广应用。
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