李 琼，毛小荣，田爱平，毛永武，张雪梅，邱婉春，王富春，李俊峰
1.兰州大学第一临床医学院（兰州730000）；
2.兰州大学第一医院感染科（兰州 730000）
慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是临床中常见的慢性肝病基础上发生的急性肝功能严重障碍[1]。肝功能衰竭时，肝外器官也会出现不同程度的功能紊乱，影响预后[2-3]。肝肾综合征是ACLF病人预后不良的常见危险因素之一，与病人90 d死亡率密切相关[4-5]。肝肾综合征可分为肝肾综合征-急性肾损伤及肝肾综合征-非急性肾损伤。近年来，急性肾脏病（acute kidney disease，AKD）定义被提出，用于描述肝肾综合征-非急性肾损伤中无法诊断为慢性肾脏疾病的肾功能持续受损状态[6]。
在亚太地区，ACLF 的发生仍旧大部分与HBV 感染有关[1]。有数据显示，不同病因肝硬化基础上发生AKD 病人中，HBV病人约占24%[7]。然而，在肝硬化基础上HBV-ACLF 病人中，关于AKD 的研究很少，尚不清楚AKD 发生的危险因素。基于这一现状，我们对本院肝硬化基础上HBV-ACLF 病人进行分析，旨在探讨在肝硬化人群中AKD在HBV-ACLF病人中发生情况，并分析其发生的危险因素，以便临床早期干预，降低病人再入院率及死亡率。
1.1 研究对象
筛选2020 年1 月至2021 年12 月连续就诊于兰州大学第一医院的乙肝肝硬化后ACLF 住院病人。纳入标准：①入院前3 个月至少有一次兰州大学第一医院就诊记录，且肾脏功能指标正常；
②符合ACLF诊断标准；
③住院天数≥10 d；
④病人知情同意。排除标准：①既往恶性肿瘤者；
②合并其他病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、药物性肝损伤、脂肪肝者；
③合并其他肾脏疾病者，如肾结石、肾囊肿及其他疾病所致的器质性肾病；
④合并血液系统疾病者；
⑤有肝、肾毒性药物（如部分中草药等）用药史者；
⑥既往行肝移植或肾移植术者；
⑦自动出院者及出院后3 个月内无复查肾功能指标者。其中乙肝肝硬化诊断参照2019版《肝硬化诊治指南》诊断标准[8]，ACLF 的诊断参照2018 版《肝衰竭诊疗指南》[9]，肝肾综合征-AKD诊断参照2019年国际腹水俱乐部共识报告[6]。
1.2 研究方法
收集病人首次入院时的基本资料，包括年龄、性别、身高、体重及血压，计算身体质量指数（Body Mass Index，BMI）及平均动脉压。收集入院后的首次实验室指标，计算终末期肝病模型（Model for End-Stage Liver Disease，MELD）评分及预估肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，e-GFR）数值，记录是否发生并发症，如肝性脑病、脾功能亢进、自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）、腹腔积液、食管胃底静脉曲张等。并记录病人出院后3月内的肾功能数据，计算e-GFR数值。
计算公式：BMI（kg/m2）=体重（kg）/身高2（m2）；
平均动脉压=舒张压+1/3×（收缩压-舒张压）；
MELD评分=3.78×In（总胆红素）（mg/dL）+11.2×In（INR）+9.57×In（SCr）（mg/dL）+6.43×1（SCr 数值小于1 时默认为1，避免评分出现负值）；
e-GFR [mL/（min ×1.73m2）]=186 ×（SCr/ 88.402）-1.154（（mol/ L）× 年龄-0.203×（女性×0.742）。
1.3 统计学分析
采用SPSS 22.0 及MedCalc 20.0.22 软件进行统计学分析。计数资料用例数（百分比）表示，比较采用χ2检验进行分析；
非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，比较采用Mann-Whitney U 检验进行分析。采用逐步向前的二元logistic回归分析肝硬化基础上，HBVACLF 病人发生AKD 的危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 HBV-ACLF病人纳入流程
根据纳入及排除标准，共纳入122 例乙肝肝硬化后ACLF病人，纳入流程见图1。
图1 病人纳入流程图Figure 1 Flow chart of patient enrollment
2.2 HBV-ACLF中影响AKD发生的因素分析
与非AKD 组相比，AKD 组男性病人较少，年龄较大，发生SBP 及肝性脑病的概率更高（均P＜0.05）。并且，AKD组病人白蛋白及Na+较非AKD组明显降低，而感染指标、MELD评分及SCr明显高于非AKD组病人（均P＜0.05）。两组病人在病毒定量、肝功能指标、凝血指标及食管静脉曲张、脾功能亢进等并发症的发生率方面差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。
表1 AKD病人与非AKD病人临床基本资料Table 1 Basic clinical data of AKD patients and non-AKD patients
避免共线性影响，除肾功能指标及年龄外，将单因素P＜0.05 的指标纳入多因素logistic 回归分析，结果显示，CRP（OR=1.034，95%CI：1.015～1.054）及MELD评分（OR=1.098，95%CI：1.027～1.174）为HBV-ACLF病人发生AKD的独立影响因素（P＜0.05），见表2。
表2 HBV-ACLF病人发生AKD的影响因素Table 2 Influencing factors of AKD in HBV-ACLF patients
2.3 CRP 及MELD 评分对HBV-ACLF 病人发生AKD的区分能力
CRP及MELD评分区分AKD发生的最佳阈值分别为55.55 mg/L 及25.00 分。CRP 区分HBV-ACLF 病 人发生AKD 的ROC 曲线下面积较大（0.761，P＜0.05），并且特异度明显高于MELD评分，见表3、图2。
图2 CRP及MELD评分对HBV-ACLF病人发生AKD的区分能力Figure 2 The ability of CRP and MELD scores to distinguish AKD in HBV-ACLF patients
表3 CRP及MELD评分对HBV-ACLF病人发生AKD的区分价值比较Table 3 Comparison of CRP and MELD scores in distinguishing AKD in HBV-ACLF patients
在本研究中，我们基于真实世界数据，严格按照2018版《肝衰竭诊疗指南》中ACLF的定义[9]，对本院肝硬化基础上，HBV-ACLF病人进行纳入和排除，最终纳入122 例病人进行了肝硬化人群中，HBV-ACLF 病人发生AKD 的危险因素分析。结果显示，肝硬化基础上，AKD 在HBV-ACLF 病人中发生率约为1/3，并且高CRP及MELD评分对AKD的发生具有独立影响作用。
临床实践中，诊断为ACLF的病人通常具有较高的肝外器官功能衰竭的发生率[10]。数据显示，约40%的HBV-ACLF病人中出现了HE[11]。我们的研究显示，肝性脑病发病率约为50.8%。而对于并发AKD 病人，肝性脑病的发生率高达2/3，明显高于非AKD病人。乙肝肝硬化后ACLF病人并发AKD时，由于肾功能受损，肾循环血量减少，导致氨排泄减少，并且，胆汁酸和促炎细胞因子可能会影响血脑屏障的渗透性，过多的血氨通过血脑屏障进入脑组织，干扰大脑的能量代谢，从而诱发肝性脑病[12-14]。同时，发生肝性脑病后，病人中枢神经细胞受损，影响大脑调节功能[15-16]，对AKD的预后可能产生重要影响。可以说，AKD 及肝性脑病两种疾病相互影响。
众所周知，感染对肝硬化病人肾脏功能具有强大损伤作用[17-18]。我们的结果中，乙肝肝硬化后ACLF并发AKD 病人中SBP 发生率约为1/3，同时，WBC 及CRP等感染指标明显增高。可见，在AKD 发生诱因中，感染因素同样占据重要地位。这主要由于肾脏循环中的微血管变化及由病原体相关分子模式诱导的肾小管氧化应激而产生影响[19-20]。而且，病人感染较重时，循环系统中一氧化碳浓度明显增加，导致血管扩张，肾血流量下降，也可导致肾功能恶化[21]。
除肝性脑病及SBP 并发症的发生外，高CRP 及MELD 评分是乙肝肝硬化后ACLF 病人发生AKD 的独立危险因素（OR值分别为1.034 与1.098）。未发现糖尿病与AKD独立相关，与WONG等的研究结果不同[7]，可能与人群选择有关，因为我们选择的人群均为ACLF病人，并且糖尿病病人倾向于门诊就诊。理论上，高血糖可影响肾小管上皮细胞分化，导致肾间质纤维化[22]，对AKD发生可能有一定影响。CRP是由肝脏上皮合成的用于急性期炎症反应的一种非特异性炎症指标[23]，在炎症发生时较白细胞升高较快。研究结果显示，乙肝肝硬化后ACLF 病人并发AKD 时，SBP 发生率较高。有数据显示，晚期肝病SBP 病人血清CRP 含量明显高于对照组，可用于诊断该疾病，且可作为预后的检测指标[24-25]。本研究中，AKD 病人CRP 数值高于非AKD 病人，与上述研究结果一致。虽然肝硬化病人肾功能的损害是功能性和可逆的，但是能否改善有赖于肝功能情况。MELD被广泛用于评估肝衰竭病人预后，评分越高，病人肝功越差，预后不佳[26]。ACLF 病人由于肝功异常，胆红素及INR指标升高，并且肾功能受损时，SCr可发生相应的变化，均可影响MELD 评分。研究结果显示，AKD 病人早期MELD 评分高于非AKD 病人。因此，若早期发现病人CRP及MELD评分升高，需及时关注病人尿量及SCr等变化，尽早进行干预避免肾功持续恶化。Child-pugh 分级中，由于肝性脑病及腹水分级受主观因素影响，故本研究中采用MELD 评分评估病人肝功能情况。
本研究存在以下局限性：未对病人进行长期随访，故无法进行长期预后的评估；
本研究为单中心的研究，实验组样本量偏少。因此，未来仍需大样本、前瞻性及长期随访的研究加以证实。
本研究结果揭示乙肝肝硬化后ACLF 病人CRP 水平及MELD 评分是发生AKD 的重要独立影响因素，能够辅助临床早期诊断病人并发AKD 的情况，对早期治疗提供一定参考依据。同时，病人出现SBP 及肝性脑病时，也需关注尿量，密切监测SCr，早期积极给予相关治疗以改善预后。
（利益冲突：无）
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