张兰鑫 ，周彤 ，，王家伟 ，陶诗怡 ，樊芬 ，，曹康迪 ，，侯炜
（1.中国中医科学院广安门医院肿瘤科，北京 100053；
2.北京中医药大学研究生院，北京 100029）
肺癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，据统计，2016年中国新发肺癌病例数约82.81万，65.7万人因肺癌死亡，发病率与病死率均占中国癌种的第一位[1]。脑部是肺癌最常见的转移部位之一，在肺癌诊断后的1年内发生脑转移的比率高达20%左右[2]。脑转移患者往往预后较差，自然平均生存时间仅为1～2个月[3]。其临床表现因多种因素而异，约60%～75%的患者可出现神经系统症状，包括癫痫发作、局灶性神经功能缺损、精神状态改变、头痛、共济失调、言语改变、恶心呕吐等[3]。以外科手术、全脑放疗、立体定向放疗、内科治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗）等为主的综合治疗是目前的主要治疗手段[4-5]。控制转移病灶、改善患者症状和生活质量、尽可能延长生存时间是临床治疗的主要目标。
中医无肺癌脑转移的明确记载，根据其临床表现，可归于“痫病”“中风”“头痛”“眩晕”“呕吐”等范畴。大量临床研究证明，中医药在改善肿瘤晚期患者的症状及提高生活质量方面具有优势。痰瘀互结致病的理论散见于历代医家的著述中，至元代医家朱丹溪首次提出“痰挟瘀血，遂成窠囊”[6]。痰瘀互结致病及“窠囊”理论与肺癌在临床特点及症状表现等方面具有相似性[7-9]。故文章结合文献及临床实践，基于“痰挟瘀血，遂成窠囊”阐述从“痰瘀”角度论治肺癌脑转移，供临床参考。
1.1 正气内虚，气机失调是根本 肿瘤是在多种外因和内因长期影响下经过多阶段发展而成。其中，外因是始动因素，内因是发病基础，外因必须与内因产生相互作用才可能最终导致肿瘤的发生，如《素问·评热病论》所言：“邪之所凑，其气必虚。”正气内虚，外邪乘虚而入，导致气机升降出入失调，如《丹溪心法·破滞气》载：“人以气为主，一息不运则机缄穷，一毫不续则穹壤判。”强调正气的重要性。肺为相傅之官，朝百脉主治节，与气、血、津液的代谢输布密切相关。津液与血皆属人体阴液范畴，需得阳气温煦推动才能正常运行，而正气内虚，气机失调，一则温煦无力，一则推动无序，进一步导致津液代谢异常、血运不畅，痰饮、瘀血等病理产物趁虚而生。与此同时，痰饮、瘀血又作为致病因素，碍滞气机，在局部形成恶性循环[10]，如《丹溪心法·咳嗽》中论及“痰挟瘀血，碍气为病”，《局方发挥》则言：“……自气成积，自积成痰……痰挟瘀血，遂成窠囊。”体现出痰瘀与气机失调的交互关系。又如《医贯·吐血论》载：“痰也、水也、血也，一物也。”痰瘀同病，孰先孰后，皆可互化互生[11]，积留日久便致痰挟瘀血，胶结成形，窠囊内生，如《灵枢·百病始生》云：“温气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，着而不去，而积皆成矣”。
1.2 痰瘀互结，蕴毒传舍是源头 痰瘀窠囊是经过长期演变所形成的全身属虚，局部属实的病理状态，痰瘀互结日久，“如蜂子之穴于房中，如莲实之嵌于蓬内，生长则易，剥落则难”（《寓意草·论浦君艺喘病症治之法》）。初生之时，痰瘀胶结不著，气机尚可往来，随着时间推移，阴邪凝滞，顽痰死血闭阻气机，盘踞窠囊，蕴久化毒，变生癌瘤[7]，意如《张氏医通·痫》云：“病久而成窠囊，窠囊日久，必至生虫。”而肺与脑通过多条经脉相互联系，如“手太阴之正……上出缺盆，循喉咙，复合阳明”（《灵枢·经别》），“肝足厥阴之脉……连目系，上出额，与督脉会于巅……上注肺”、“肾足少阴之脉……入肺中，循喉咙，挟舌本”、“心手少阴之脉……系目系……其直者，复从心系却上肺”（《灵枢·经脉》）等。头为诸阳之会，脑为元神之府，肺藏魄，受脑中元神的调摄；
同时肺主气、主宣降、朝百脉，为脑中元神的功能活动提供了物质支持。当发生肺癌脑转移时，患者可能出现癫痫发作、精神状态改变、言语改变等神志表现。由此可见，肺与脑在生理、病理上密切相关[12]。“阳化气，阴成形”（《素问·阴阳应象大论》），顽痰死血闭阻气机，阴阳隔绝，窠囊内蕴之阳不得通达，蒸腾病理阴邪，致使邪气周流，病情发展[13-14]。而痰瘀是肿瘤转移过程中的良好介导[15]，如《杂病源流犀烛·痰饮源流》将痰描述为：“其为物则流动不测，故其为害，上至巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑俱有。”因正气本虚，气机失调，加之有形实邪阻于肺脏，肺失治节，累及肝脾，久亦及肾，周身气血津液失调，形成易生痰瘀的内环境，如《医林改错·论小儿抽风不是风》言：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”痰瘀互结，窠囊蕴毒，经由流窜痰瘀介导，通过肺脑之间的联系传舍至脑，阻滞脑络，逐步发展为脑转移灶。有学者指出痰瘀阻络证在病程、性质及临床表现等方面与肺癌脑转移相似[16]，回顾性研究亦发现肺癌脑转移患者存在“痰浊”“瘀血”病理因素者较多[17]。综上可见，从痰瘀论治肺癌脑转移具有科学性与可行性。
2.1 扶正调气，升清降浊治其本 正气内虚，气机不畅为痰瘀产生的原因，因此在治疗时亦当求之于“气”，其中又以调肺脾肝之气为主，具体阐述如下。
肺为清虚之脏，居高位，主治节，主一身之气，助心行血，如《类经·十二官》载：“肺主气，气调则营卫脏腑无所不治，故曰治节出焉。”肺癌病位在肺，正气本虚，有形之邪盘踞胸中，肺失清肃，水精不能四布，中焦上呈的精微化血过程亦受影响。而脾胃居于中州，为后天之本，气机升降之枢，如《格致余论·臌胀论》云：“脾具坤静之德，而有乾健之运，故能使心肺之阳降，肾肝之阴升，而成天地交之泰，是为无病之人。”患者久病脾胃虚弱，枢机失转，纳化失常，津液不归正化，则成生痰之源。肺与脾胃升降失常，气机不畅，由是成为痰瘀内生的根源。在治疗时应注重调理肺脾气机，补而兼疏，复其升降，方可津化得正，如《丹溪心法·痰》云：“善治痰者，不治痰而治气，气顺则一身之津液，亦随气而顺矣。”《温病条辨·治血论》亦有云：“善治血者，不求之有形之血，而求之无形之气。”治疗时可用四君子汤加减，药用生黄芪、党参、炒白术、茯苓、生甘草、佩兰、藿香等。大量研究亦表明[18-20]，健脾益气类中药可减轻晚期肺癌患者的临床症状、提高免疫功能、改善生活质量。
肝为风木之脏，主疏泄，对脏腑气机的畅达具有重要调节作用，如《读医随笔·平肝者舒肝也非伐肝也》曰：“凡脏腑十二经之气化，皆必藉肝胆之气化以鼓舞之，始能调畅而不病。”痰瘀阻滞，气血不畅，筋脉失养，生风内动，挟痰瘀蒙蔽神机，故肺癌脑转移患者可见癫痫发作、眩晕、瘫痪等表现，如《兰室秘藏·头痛门·头痛论》曰：“高颠之上，惟风可到。”故在化痰祛瘀，调畅肺脾气机的同时，辅以平肝熄风之法，升清降浊，可合用天麻钩藤饮、镇肝熄风汤，药如天麻、钩藤、决明子、川牛膝、桑寄生、天冬、牡蛎、代赭石、胆南星等。
2.2 化痰祛瘀，通络解毒清其源 脑转移瘤是由顽痰死血闭阻气机，窠囊蕴毒，经由痰瘀介导传舍，阻于脑络，进一步发展而成。故治疗上以化痰祛瘀，通络解毒为正治。在前述调畅气机基础上，若痰湿之象明显，可合用二陈汤加减，予半夏、陈皮、杏仁、浙贝母、瓜蒌、车前子、鱼腥草、紫苏子等清肺化痰，利气开结之品。《血证论·瘀血》云：“血积既久亦能化为痰水。”对于出现脑水肿的患者，在丹参、川芎、败酱草等活血祛瘀药外，可合用五苓散加减，加予猪苓、茯苓、肉桂、干姜等品，调节三焦气化[21]以祛湿消肿。对于痰瘀深入脑络，闭阻神机，一般状态尚可的患者，可适当予虫类通络药物，如全蝎、蜈蚣、僵蚕等，意如《临证指南医案·积聚》对虫类的描述：“俾飞者升，走者降，血无凝著，气可宣通，与攻积除坚，徒入脏腑者有间。”在关注肺癌脑转移瘤时，亦需要兼顾原发肺癌的治疗，在扶正调气的基础上，解毒之法亦不可少，可加减运用白花蛇舌草、半枝莲、山慈菇、金荞麦、蜂房等药物。
患者女性，52岁，主因“确诊小细胞肺癌5月”于2020年9月7日初诊。患者2020年4月在当地行支气管镜检查，提示隆突右侧占位，活检病理为小细胞癌。后患者于北京某肿瘤医院行胸部放射治疗28次，于某部队医院行化疗5周期。刻下症见：憋气，食欲可，眠差。舌淡红，苔白，脉细。西医诊断：小细胞肺癌，放疗后，化疗后。中医诊断：积聚类病，证属脾气亏虚，痰瘀毒结。治以健脾益气，化痰祛瘀解毒。处方：生黄芪30 g，党参15 g，炒白术10 g，茯苓 15 g，浙贝母 15 g，杏仁 10 g，瓜蒌 15 g，紫苏子 15 g，当归 10 g，败酱草 15 g，鱼腥草 15 g，半枝莲15 g，白花蛇舌草 15 g，生甘草 6 g，酸枣仁 20 g，合欢皮15 g。30剂，水煎服，每日1剂，早晚分服。
2诊（2020年12月7日）：患者2020年11月复查脑磁共振成像（MRI）示：脑组织可见点状占位，考虑转移可能性大。胸计算机断层扫描（CT）较前无明显变化。患者现指尖麻木。舌暗红，苔白，脉细。处方：清半夏10 g，胆南星10 g，炒白术10 g，茯苓15 g，浙贝母 15 g，杏仁 10 g，川芎 10 g，丹参 15 g，天麻 10 g，钩藤 10 g，蜂房 9 g，全蝎 6 g，酸枣仁20 g，合欢皮 15 g，白花蛇舌草 15 g，川牛膝 15 g，生甘草6 g。30剂。煎服法同前。
3诊（2021年3月8日）：患者2021年3月复查脑MRI示：脑内多发异常强化，转移瘤可能性大。患者现味觉差，左食指指尖麻木，食欲可，大便稀。舌暗红，苔白，脉细。处方：党参15 g，炒白术10 g，茯苓 15 g，浙贝母 15 g，杏仁 10 g，草豆蔻 15 g，佩兰 10 g，肉桂 6 g，川芎 10 g，丹参 15 g，半枝莲 15 g，天麻 10 g，钩藤 10 g，桑寄生 15 g，川牛膝 15 g，白花蛇舌草15 g，生甘草6 g，酸枣仁20 g。30剂，煎服法同前。
4诊（2021年6月7日）：患者2021年4月复查脑MRI示：脑内转移瘤异常强化，直径4 mm。单光子发射计算机断层扫描（ECT）（-）。目前手指麻木消失，大便稀。舌淡红，苔白，脉细。处方：生黄芪30 g，太子参 15 g，炒白术 10 g，猪苓 15 g，茯苓15 g，浙贝母 15 g，杏仁 10 g，半枝莲 15 g，肉桂 6 g，干姜 10 g，天麻 10 g，钩藤 10 g，川牛膝 15 g，白花蛇舌草 15 g，酸枣仁 20 g，生甘草 6 g，当归 10 g。30剂，煎服法同前。
5诊（2021年9月6日）：患者2021年7月复查脑MRI示基本同前。现汗出，乏力，眠差。舌淡红，苔白，脉细。处方：生黄芪30 g，党参15 g，炒白术10 g，茯苓 15 g，浙贝母 15 g，杏仁 10 g，川芎 10 g，丹参 15 g，天麻 10 g，钩藤 10 g，车前子 15 g，桑寄生15 g，川牛膝 15 g，酸枣仁 20 g，合欢皮 15 g，白花蛇舌草15g，生甘草6g，当归10g。30剂，煎服法同前。
6诊（2021年12月27日）：患者2021年12月复查脑MRI示基本同前。肿瘤标志物（-）。血常规：白细胞2.79×109/L。现偶有头皮痛，偶咳嗽，眠差。舌暗红，苔白，脉细。处方：生黄芪30 g，党参15 g，炒白术 10 g，茯苓 15 g，浙贝母 15 g，杏仁 10 g，全瓜蒌 15 g，紫苏子 15 g，酸枣仁 20 g，合欢皮 15 g，川芎10 g，丹参 15 g，白花蛇舌草 15 g，当归 10 g，红景天10 g，川牛膝 15 g，生甘草 6 g，半枝莲 15 g。30 剂，煎服法同前。
7诊（2022年5月9日）：患者2022年3月复查脑MRI示：左侧顶叶异常强化灶，直径5 mm，后于某部队医院行射波刀治疗，口服替莫唑胺，拟近期复查。目前头晕不适，咽部不适。舌淡红，苔白，脉细。处方：清半夏10 g，陈皮15 g，炒白术10 g，猪苓15 g，茯苓 15 g，浙贝母 15 g，杏仁 10 g，川芎 10 g，丹参 15 g，天麻 10 g，钩藤 10 g，酸枣仁 20 g，合欢皮15 g，草豆蔻 15 g，佩兰 10 g，白花蛇舌草 15 g，生甘草6 g，金荞麦15 g。30剂，煎服法同前。
按语：该患者为小细胞肺癌，经过放疗及化疗后来诊，考虑抗肿瘤治疗耗伤气阴，炼痰致瘀，故初诊时亦健脾益气，化痰祛瘀解毒立法。2诊时，考虑患者脑转移可能性大，结合舌脉，考虑痰瘀阻滞脑络，故加大祛痰化瘀通络力度。此后1年余，治以健脾益气，化痰祛瘀为主，方中可见黄芪、党参、太子参、白术、茯苓等健脾益气药物，浙贝母、杏仁、瓜蒌、紫苏子等化痰药物，川芎、丹参、合欢皮等活血药物，天麻、钩藤、川牛膝、桑寄生等补肝肾平肝熄风药物，以及白花蛇舌草、金荞麦、半枝莲等解毒抗癌药物。统览诸方，皆以扶正调气为先导，如《石室秘录·分治法》云：“气虚自然多痰，痰多必然耗气……扶正必致祛邪，荡痰必然益气。”调气既是扶正，亦有助于祛邪。血脑屏障一直被视为限制肺癌脑转移治疗效果的重要原因[22]，现代研究表明，部分中药具有调控血脑屏障通透性的作用[23]，如黄芪甲苷可能通过抑制β淀粉样蛋白（Aβ1-42）诱导的脑微血管内皮细胞bEnd.3的凋亡及增加其连接蛋白表达而降低血脑屏障通透性[24]。化痰药物则以浙贝母-杏仁使用为多，浙贝“开郁散结，化痰解毒”（《本经逢原》），杏仁“能散能降”（《本草纲目》），两者相合，利气机开痰结。至于祛瘀之品，以川芎-丹参最为常用，在起到活血化瘀作用的同时，亦可抑制血管内皮生长因子的表达[25]。总体而言，处方在扶正基础上予化痰祛瘀之品，寒温兼用，虽分而实合。此间患者定期复查MRI评估转移灶，病灶基本稳定。至7诊时，患者脑转移灶进展，已行射波刀治疗，并口服替莫唑胺，考虑患者一般情况尚可，故治疗时加大祛邪力度。
文章从“痰挟瘀血，遂成窠囊”理论切入，阐述如何从痰瘀论治肺癌脑转移。正气内虚，气机不畅为痰瘀产生的根本，痰瘀在肺癌脑转移的形成中具有重要作用。故在治疗时主张扶正调气，升清降浊治其本，化痰祛瘀，通络解毒清其源，结合患者实际情况辨证加减，尽可能地减轻患者症状，改善生活质量，延长总生存期。
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