钟雯婷，王清水，黄义德，林尧
（福建师范大学生命科学学院，福建 福州 350117）
肾细胞癌（renal carcinoma cell，RCC）亦称肾癌，约占所有肾恶性肿瘤的90%，是泌尿生殖系统肿瘤中死亡率最高的肿瘤[1]。肾细胞癌早期诊断困难,晚期患者预后较差，世界范围内肾细胞癌的发病率和死亡率仍呈逐年上升的趋势。已有研究表明，IL-6家族的细胞因子在肾细胞癌的发生发展过程中起重要作用。本文就IL-6细胞因子家族在肾细胞癌中的研究进展做一综述。
白介素IL-6家族是一组细胞因子，可以由多种细胞产生，他们以自分泌、旁分泌和内分泌的形式在信号转导中起作用。该家族包括IL-6、IL-11、IL-27、白血病抑制因子（LIF）、肿瘤抑制素M（OSM）、睫状神经营养因子（CNTF）、心肌营养因子1（CT-1）和心肌营养蛋白样细胞因子（CLCF 1）[2]。
IL-6 细胞因子家族成员具有相似的上下拓扑结构的四螺旋束结构，并且他们的受体基本含有信号传导受体亚基gp130糖蛋白[3]。虽然gp130在所有细胞上都有表达，但仅gp130存在是无法结合细胞因子的。单个IL-6细胞因子家族成员的受体是细胞特异性的，这就意味着不同的细胞类型，如肾组织细胞可以表达特定的IL-6细胞因子家族成员受体[3]。以下是IL-6细胞因子家族成员的介绍。
1.1 白细胞介素-6(IL-6)
1980 年白介素-6（interleukin 6，IL-6）被Weissenbach发现，命名为β2干扰素，在之后的研究中IL-6不断被其他人发现并命名，直到1986年这些细胞因子的基因被克隆出来后，才正式命名为IL-6[4]。
IL-6 是一种分子量为21kD的蛋白质，是到目前为止发现的功能最为广泛的细胞因子之一。IL-6可影响多种免疫和生理过程，如免疫应答、急性期反应、炎症、抗原特异性免疫反应、造血、细胞代谢、凋亡、分化[5]。IL-6与IL-6受体（IL-6R）和gp130的二聚体结合，形成具有生物学活性的IL-6/IL-6R/gp130六聚体，之后可通过 JAK-STAT（信号转导和转录激活因子）途径和Ras-MAPK（促分裂原激活蛋白激酶）途径诱导靶基因的表达，以实现其生物学功能[6]。
1.2 白细胞介素-11(IL-11)
IL-11 最初被认为是T细胞和巨噬细胞极化以及血小板生成的调节剂[7]。成熟的IL-11是由178个氨基酸组成的细胞因子，表达于细胞外基质中，已在许多癌症中观察到IL-11的表达水平异常升高，如乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌中。除此之外，研究发现IL-11将会成为纤维化和炎症治疗的潜在靶点。在成纤维细胞中，IL-11可导致持续的ERK激活而没有STAT相关的激活，ERK活化后可引起纤维化相关基因的表达[8]。
1.3 白细胞介素-27(IL-27)
IL-27 是由p28和EBI3亚单位通过二硫键组成的一种异源二聚体细胞因子[9]，主要表达在巨噬细胞、小胶质细胞、炎性单核细胞和树突细胞中，在浆细胞、上皮细胞和内皮细胞中也有表达。IL-27/IL-27R的信号通过增强多种Jak家族信号和激活传导因子STAT1和STAT3从而发挥生物学活性[10]。IL-27作为免疫激活剂和免疫调节剂，可防止癌症、感染性疾病和自身免疫性疾病的发生发展。因此，在治疗肿瘤免疫治疗、感染性疾病和自身免疫病上，IL-27是一个有吸引力的候选靶点。
1.4 白血病抑制因子（LIF）
LIF 是一种通过抑制分化影响细胞生长的多功能细胞因子，最早在一篇关于M1小鼠髓系白血病细胞的研究中被报道[11]。新的证据表明，LIF在人类癌症中起着重要而复杂的作用，如LIF在乳腺癌、鼻咽癌、肺癌中起促癌作用，在结直肠癌、宫颈癌、胃癌中起抑癌作用。LIF参与了许多癌症生长和发展的关键过程，包括免疫耐受、化疗和放疗耐药、维持癌症干细胞样表型和EMT[12]，靶向LIF作为一种新的肿瘤治疗策略已被积极研究。
1.5 肿瘤抑制素M（OSM）
在活化的单核细胞、巨噬细胞，活化的T细胞，嗜中性粒细胞，树突状细胞和成骨细胞中可以检测到OSM的表达[13]。与其他IL-6家族细胞因子不同的是，OSM可以通过两种不同的受体复合物发出信号，I型OSM受体复合物由LIF R和gp130组成，而Ⅱ型OSM受体复合物由OSM R和gp130组成[14]。OSM可调节中枢神经系统的发育、肝脏再生、诱导心肌细胞的去分化、调节内皮细胞产生其他细胞因子和生长因子并刺激血管生成。
1.6 睫状神经营养因子（CNTF）
CNTF 最早由Helfand等在1976年发现，1984年Barbin等从鸡睫状神经元中提取获得，广泛分布于神经系统[15]。免疫组织化学已经确定了CNTF在骨细胞、成骨细胞、软骨细胞和破骨细胞中参与了骨代谢。CNTF主要与CNTF R和gp130的二聚体结合，但也与IL-6 R结合并诱导信号传导，虽然这种相互作用亲和力较低。在这种情况下，CNTF与IL-6R结合，通过由gp130和LIF R组成的受体复合物发出信号[3]。
1.7 心肌营养素1（CT-1）
心肌营养素1（CT-1或CTF1）最初是由Pennica等人[16]从小鼠心脏发育的胚胎干细胞中克隆表达出的一种蛋白质，并发现其能促进心肌细胞的肥大。CT-1的氨基酸总数为201个，在心脏、肺、肾脏、胰腺、前列腺、胸腺、卵巢、睾丸及血管内皮细胞、脂肪细胞中均可检测到CT-1及其CT-1 mRNA的表达。目前，还未找到CT-1独有的受体，已明确的是它与LIFR和gp130的二聚体结合。
1.8 心肌营养素样细胞因子1（CLCF 1）
心脏营养样细胞因子(CLCF1或CLC)，更早被称为新神经营养因子-1（NNT-1）或b细胞刺激因子-3（BSF-3）。CLCF1参与了运动神经元发育的调节，在成人生物学、退行性疾病和癌症中也具有潜在作用，与CT-1类似，它没有独特的受体，而是与CNTFR和gp130的二聚体或LIFR和gp130的二聚体相互作用[3]。该因子也与可溶性睫状神经营养因子受（soluble ciliary neurotrophic factor receptor，sCNTFR）CNTFR或细胞因子受体样因子1（CRLF-1）结合，形成信号转导复合物CLCF1/CRLF1或CLCF1/sCNTFR激活STAT3信号通路[17]。
肾脏是人体的重要器官，参与许多关键功能的调节，以维持内环境的稳态。已有研究表明IL-6细胞因子家族在急性和慢性肾脏疾病中起着不同程度的影响，靶向IL-6细胞因子家族信号也成为治疗多种肾脏疾病的可行疗法的可能性，在肾癌中IL-6细胞因子家族成员同样表现出了重要作用。
前面提到，IL-6是到目前为止研究最为深入的细胞因子之一，在肾癌中的研究也是如此。诊断时血液中检测到多种炎症细胞因子的水平升高，提示可能发生了肾细胞癌的转移[18,19]。最有力的指标是IL-6的表达，能够在诊断时准确定位转移状况[19]。有研究表明，IL-6和IL-27可能在RCC生物学中起作用，IL-6能与IL-27一起预测RCC患者的生存和复发。免疫组化显示IL-6及其受体在肾癌患者的肿瘤细胞和血管中高表达，且IL-6水平高的患者预后较差。目前，靶向IL-6治疗已成为治疗转移性肾细胞癌的新策略。
最近，IL-11的促肿瘤作用被发现。IL-11通过其下游信号级联在结直肠腺癌中刺激肿瘤细胞增殖和侵袭，此外还能促进胶质瘤细胞和肿瘤相关脑内皮细胞的迁移[20]。Onnis等人[21]的研究表明，IL-11通过STAT1和STAT3激活致癌信号通路增加肾癌RCC4、前列腺癌PC3和结肠癌HCT116细胞的锚定非依赖性生长。免疫组化检测显示IL-11水平升高与ccRCC复发几率增加和生存率降低相关，骨转移小鼠血清中IL-11水平高于非骨转移小鼠[22]。这表明IL-11是肾癌的阴性预后因素，可以将 IL-11纳入当前的预后系统以改善ccRCC患者的风险分层和临床管理。
关于IL-27和RCC的研究较少，已知IL-27特异多态性的患者更容易发生肾细胞癌，且IL-27水平升高可预测复发和疾病特异性生存期，尤其是在肿瘤直径大于7 cm的肾癌患者中。
在之前的研究中我们观察到LIF的mRNA和蛋白在ccRCC中高表达，LIF的高表达与ccRCC患者的不良预后相关。功能实验表明，LIF敲低不影响ccRCC细胞增殖，但会抑制ccRCC细胞的迁移和侵袭，这表明LIF在ccRCC中的恶性潜能体现在促进肿瘤迁移上[23]。我们通过WGCNA分析了ccRCC患者LIF高度相关的基因，发现这97个LIF相关基因富含MAPK信号通路、JAK/STAT信号通路等[23]。LIF可以选择性地激活多种信号通路，包括JAK/STAT、PI3K/Akt、MAPK和mTOR，具体取决于细胞类型和组织特异性方式。
目前关于OSM信号促癌作用的报道较少，且多描述癌细胞体外分泌OSM的自分泌作用。转录组结果表明肾组织中内皮细胞的激活主要通过OSM途径介导。OSM由VHL缺陷型肾小管细胞过表达和分泌，而受体OSMR在内皮细胞中由OSM表达和诱导，从而建立了细胞间前馈信号机制[24]。因此，抑制OSM信号可能是ccRCC和其他癌症的可行治疗选择。
肿瘤微环境越来越被认为是肿瘤促进和进展的重要参与者。因此，肿瘤微环境中的细胞因子最近已被确定为RCC患者的新型预后或预测生物标志物。血清及癌组织中细胞因子的检测可能会为判断肿瘤的发生、发展、转移、分期、预后以及患者生存率提供重要依据。在人体的肿瘤发生发展过程中，可能多个细胞因子协同作用，如IL-6与IL-27一起预测RCC患者的生存和复发。抑制或阻断IL-6细胞因子家族成员诱导的信号传导途径是未来肾癌治疗的研究方向，而RCC中约25%的患者患有晚期疾病，包括局部浸润性或转移性肾细胞癌。作为转移性肾细胞癌的治疗策略，多种细胞因子的联合检测及靶向治疗将具有临床意义。
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