翟庆慧 刘婉姝 田华 李东泽 辛绍杰
慢加急性肝衰竭(Acute-on-chronic liver failure, ACLF)患者的主要管理是基于对不同器官功能衰竭的治疗和支持，而针对改善患者生存潜在机制的研究仍处于探索阶段[1,2]。加强ACLF患者的监护，早期识别严重并发症，做好预见性护理及管理，是有效救治的重要措施[2,3]。本研究评估了肝硬化和ACLF相关并发症作为疾病进展的关键决定因素，特别是并发症发生危险分层及其对ACLF转归的影响，以期提高对ACLF并发症发生的警示。
一、研究对象
纳入解放军总医院第五医学中心2009年至2015年收治肝衰竭患者及国家“十二五”及“十三五”科技重大专项课题“肝衰竭(重型肝炎)” 随访队列。ACLF的诊断及分期按照《肝衰竭诊治指南(2018年版)》的标准[4]。排除合并肝细胞癌、临床资料各项检验资料有缺失、住院时间少于3 d及肝移植患者。共纳入ACLF患者1409例。ACLF患者被分为无肝硬化组(A型ACLF)和肝硬化组，进一步将肝硬化组分为代偿期肝硬化组(B型ACLF)和失代偿期肝硬化组(C型ACLF)。
本研究经过原解放军第302医院临床研究伦理委员会批准。
二、诊断依据
肝硬化的诊断依据影像学和内窥镜检查结果包括肝结节和/或门脉高压，或既往失代偿的临床证据以及实验室检查等[5]。腹水、胸水的诊断依据患者的病史、体格检查、影像学证据[6,7]。急性肾损伤(acute kidney injury，AKI) 的诊断依据文献[6]。肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)的诊断与分级根据West Haven标准[8,9]。低钠血症的定义为血清钠<130 mmol/L[10]。感染的定义是体格检查、实验室检查、影像学证据和临床表现[11,12]。上消化道出血依据出血史和内镜检查结果确定[13]。
三、治疗方法及临床资料收集
所有患者常规应用甘草酸制剂等护肝药物，乙型肝炎相关ACLF应用恩替卡韦或拉米夫定等抗病毒药物；
根据病情进行血浆置换等人工肝治疗。依据病情及并发症的发生情况抗感染治疗。收集患者入院时的临床资料，包括人口统计学资料、肝硬化并发症、与ACLF相关的慢性肝病和ACLF急性恶化相关的发病史和诱发事件以及实验室指标和预后等。收集定期随访入组患者出院后肝移植和预后信息确认生存时间。终末期肝病模型-血清钠评分(MELD-Na评分)用于评估慢性肝病肝功能失代偿严重程度[14]。
四、统计学方法
一、研究对象基本情况
1409例ACLF患者中，男性1192例，女性217例；
年龄(47.5±9.1)岁。病毒性肝炎(乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒及乙型丙型肝炎病毒重叠感染)1163例，酒精性肝病134例，其他(药物、自身免疫性肝病等)112例。非肝硬化ACLF 480例，肝硬化相关ACLF 929例，其中代偿期肝硬化ACLF(B型ACLF)782例，失代偿肝硬化ACLF(C型ACLF)147例。
二、肝硬化与非肝硬化ACLF患者基线特征比较
肝硬化ACLF组患者TBil、尿素和并发症发生率高于非肝硬化组，而Alb、PLT、Na、Hb等低于非肝硬化组。见表1。
表1 非肝硬化与肝硬化ACLF患者基线临床特征比较
三、肝硬化及并发症对ACLF预后的影响
肝硬化组ACLF 28 d及360 d非肝移植生存率分别为57.93%(460/794)、24.96%(141/565)，而非肝硬化组分别为81.74%(358/438)、66.88%(210/314)，差异有统计学意义(χ2分别为13.618、58.631，P<0.01)。360 d生存曲线Log Rank (Mantel-Cox) 检验结果显示，χ2=113.090,P<0.01。
1409例ACLF患者未发生并发症58例(4.12%)，发生1个并发症183例(12.99%)，并发症累积2个293例(20.79%)、3个292例(20.72%)、4个261例(18.52%)、5个182例(12.92%)、6个以上140例(9.94%)。360 d生存曲线Log Rank (Mantel-Cox) 检验，χ2=268.642,P<0.01，表明并发症与预后明显相关，并发症越多，预后越差。
四、影响ACLF预后的多因素分析
采用Cox回归进一步分析影响ACLF预后的危险因素。结果显示，肝硬化、ACLF分期晚期、ACLF并发症数>3、PTA<29%、血尿素>12 mmol/L、MELD-Na评分>32是影响ACLF预后的独立危险因素，见表2。
表2 Cox回归分析ACLF预后的影响因素
五、ACLF并发症发生的相关因素
采用Spearman秩相关分析ACLF 并发症与肝硬化、ACLF分期以及MELD-Na评分、凝血酶原时间活动度(PTA)等的相关性，相关系数分别为0.319、0.340、0.472、-0.358，P<0.01。
肝硬化对ACLF患者病死率的影响仍存在争议。有研究显示肝硬化可独立预测ACLF 3个月病死率[15]，也有研究表明肝硬化并不是ACLF死亡的独立危险因素[16]。本研究结果显示，肝硬化是影响ACLF病死率的一个重要因素。
文献报道，有并发症的肝硬化ACLF患者的病死率明显高于无并发症的患者，两个或三个并发症患者28 d或90 d病死率分别高出4倍和8倍[3]。本研究显示，3个及3个以上的并发症是ACLF患者死亡的另一独立危险因素，并发症与预后明显相关，特别是在肝硬化ACLF患者中，并发症越多，预后越差。因此，严密监护，采取针对性的护理措施，预防或减少并发症发生；
密切观察是否出现上述并发症，及时发现、尽早治疗并发症，是改善ACLF患者临床转归的关键。
预见性护理属于超前护理，能够在意外情况发生前予以针对性措施予以防范[17]。本研究进一步分析了ACLF并发症发生的危险因素。ACLF并发症与ACLF临床分型(非肝硬化ACLF、肝硬化ACLF及失代偿肝硬化ACLF)、ACLF分期以及MELD-Na评分呈正相关，与PTA呈负相关。并发症数3个以上的患者，肝硬化组72.77%，非肝硬化组为41.46%。提示以非肝硬化ACLF、肝硬化ACLF及失代偿肝硬化ACLF进行临床分型，结合肝功能失代偿的严重程度及病情进展，可能用于患者分层从而促进个性化管理，为早期识别高危患者，进一步实施科学规范的护理措施提供依据。
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
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