尹粉英 范敏娟 李艳华 杨志春 赵云静
作者单位：昆明医科大学第二附属医院 全科医学科 650101
慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是呼吸系统极常见并可防可治的慢性疾病，全球患病率在6%～20%之间，是全球三大死亡原因之一[1]。COPD患者多伴有其他共病，共病的存在使急性加重风险升高，患者的健康和生活质量严重受损，死亡率大大增加。
大多数COPD患者不是死于疾病本身导致的呼吸衰竭，而是死于其他原因，主要是心血管疾病[2]，其中最多见的是由动脉粥样硬化引起冠脉狭窄的缺血性心肌病，又名冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)。COPD急性加重期间及急性加重后90天内，合并缺血性心脏病的患者发生心血管事件的风险增加，急性加重住院治疗与急性心肌梗死、缺血性卒中和颅内出血90天病死率相关[1]。
冠心病的存在使COPD患者住院率和死亡率增加，而COPD的病理生理改变也会推进冠心病进程，COPD是冠心病发病的独立危险因素[3]。因此，了解COPD合并冠心病的相关危险因素及作用机制，充分识别并诊治COPD合并CHD患者，对患者的良好预后意义重大。在这篇综述中，我们探讨COPD合并CHD的危险因素及相关机制，以及氧合肺功指数对COPD合并CHD风险的交互作用。
1.1 吸烟 研究显示COPD合并CHD的患者年龄更大，更有可能是有吸烟史的人[4]。烟雾中含有焦油、尼古丁等有害颗粒，它们进入肺部后成为炎症反应诱导剂，可激活肺泡内的巨噬细胞释放中性粒细胞趋化因子，招募中性粒细胞到吸烟者的气道中，中性粒细胞在气道中分泌多种丝氨酸蛋白酶，引起肺弹力纤维和肺泡破坏[5]。吸烟还会造成血脂异常以及活性氧(ROS)生成增加，氧化应激加速泡沫细胞形成粥样斑块，斑块中含有高水平的甘油三酯和低密度脂蛋白，这两种物质都容易被基质金属蛋白酶降解，导致斑块破裂和出血[6]。因此，烟雾诱导产生的多种蛋白酶不仅破坏肺，还参与粥样斑块的形成。此外，吸烟影响血液流变学，使血液黏度增高[7]，COPD患者年龄大、活动减少，会进一步增加血液黏稠度；
吸烟者体内碳氧血红蛋白增加[7]，血红蛋白携氧能力下降，造成机体缺氧，而COPD所致的通气/血流比例失调会加剧缺氧。所以，吸烟导致的粥样斑块形成、血液流变学改变、血液高凝、缺氧等的共同作用可能使COPD患者更容易产生冠心病。
1.2 衰老 随着年龄增加，细胞衰老、端粒缩短、线粒体功能障碍、抗衰老分子减少等变化出现在全身各个系统，从而导致肺脏、心脏、神经、骨骼肌等机能退化，进而产生疾病[6]。此外，随年龄增加，身体各部分弹性蛋白加速降解，肺部弹性蛋白降解导致肺气肿(肺衰老)，血管中弹性蛋白降解导致动脉硬化(血管老化)[3]，从而增加产生COPD和冠心病的风险。因此，年龄所致的身体退行性变对于COPD患者合并冠心病的发生产生了一定贡献。
COPD合并冠心病的患者较单纯COPD患者体内有更高水平的炎症，杨鑫玲[8]的研究显示COPD合并CHD患者白细胞数(WBC)、中性粒细胞数(NEUT)、纤维蛋白原(FIB)、C-反应蛋白(CRP)水平均较单纯COPD患者高。COPD的炎症由肺固有免疫和适应性免疫组成，二者在稳定状态下维持一个抗炎环境。但COPD的慢性炎症并非局限于气道和肺组织，其产生的促炎症介质释放到血液中，引起低级别的全身持续性炎症反应，促进动脉粥样硬化的发展。全身炎症反应损伤血管内皮细胞，抑制其纤溶及修复功能，导致内皮功能受损，动脉硬度增加，血管修复减少，促进动脉粥样硬化形成，加速血管斑块的进化和最终破裂[4]。炎症细胞释放的蛋白酶(NE、MMP-2、MMP-9)参与粥样硬化斑块的形成、斑块破裂、血栓形成，血管壁弹性蛋白降解、纤维排列改变等多种病理过程，弹性蛋白的降解产物参与低密度脂蛋白的氧化和血管壁的钙化[9]。总之，COPD患者的持续炎症状态通过导致蛋白酶-抗蛋白酶失衡、内皮细胞损害等机制促进了冠心病的发生，炎症介质和不同蛋白酶水平的监测可能有助于指导临床医师诊断COPD合并冠心病，反馈治疗效果。
3.1 肺功能下降 Nowak C等采用孟德尔随机化分析评估肺功能和冠心病风险之间的因果关系，发现FEV1减少会增加冠心病的风险，FVC对冠心病风险无明显影响，这种作用与吸烟史无关[10]；
美国的ARIC研究显示FEV1的快速下降和FVC的快速下降均可预测心血管疾病的发生，独立于已确定的心血管危险因素[11]。FEV1%是无心血管病史患者的主要心血管事件预测因子，FEV1%每减少10%，心血管疾病死亡率上升28%[12]，肺功能受损与心血管死亡的相关风险增加近2倍[12]。即使没有肺部疾病，肺功能损害与心血管高风险之间也存在关联，甚至在相对较短时间内的肺功能恶化也可预示糟糕的心血管预后[13]。除了与心血管疾病的发生相关外，肺功能下降也与心脏结构和功能的亚临床损害相关，研究显示较大的气流阻塞与较小的左室体积、较低的每搏量和心排血量有关[13]。
3.2 肺血管阻力增加 COPD患者肺实质破坏和低氧血管收缩导致肺血管阻力增加，肺动脉压力升高导致右心室负荷增加，最终造成右室肥大和扩张，可导致隔膜移位到左心室，进而影响左心室充盈、每搏量和心排血量减少[2]。
3.3 肺过度膨胀 肺过度膨胀占据胸腔大部分空间，从而影响心室舒张充盈，使心排血量减少，冠脉供血不足，缺血缺氧加重冠脉痉挛与粥样斑块形成。
总之，肺部结构和功能改变可导致心脏结构改变，损害心功能，增加冠心病发病风险。
COPD常并发低氧血症伴或不伴高碳酸血症，缺氧通过不同途径影响心肌及冠脉供血，缺血缺氧使患者产生严重的冠心病。由于缺氧的刺激，血管中收缩因子增加，舒张因子生成和释放减少，使冠状动脉收缩，心室舒张期进入冠状动脉的血液减少[14]；
另外，严重缺氧及二氧化碳潴留可抑制心血管中枢和心脏活动，导致心肌收缩力下降、心排血量减少[15]，患者代偿性心率加快[16]，使得心肌氧耗量增加，心搏需求增加而心肌灌注不足，这是导致患者发生冠心病的主要原因。缺氧会使血小板异常活化，活化的血小板有促炎作用，增加气道炎性反应，促进血管内血栓形成；
慢性缺氧导致促红细胞生成素代偿性合成增多，循环中血红蛋白含量增加，血液黏稠度增高，加重右心负荷[15]。缺氧激活肾素-血管紧张素系统，增加外周血管收缩和氧化应激[12]。氧化应激导致内皮功能障碍和NO活性降低[17]，内皮受损使内皮祖细胞的动员减弱，半衰期缩短，内皮细胞修复能力降低，NO活性降低使内皮依赖性血管舒张功能受损，最后造成冠脉损伤及收缩，为形成粥样斑块埋下隐患。过量的ROS修饰低密度脂蛋白(LDL-C)形成大量氧化低密度脂蛋白(OX-LDL-C)，OX-LDL-C被巨噬细胞吞噬，随后形成泡沫细胞[18],巨噬细胞中泡沫细胞的生成增加，同时缺氧诱导转录因子HIF-1α出现过表达，增加巨噬细胞的脂质含量，促进动脉粥样硬化斑块的形成和发展[19]。
综上，COPD并发的低氧血症或高碳酸血症与冠心病的发病相关，可出现心脏功能障碍，影响预后。
COPD患者有较高的糖尿病、高血压、高脂血症和腹型肥胖患病率,它们合称为代谢综合征(MetS)。合并代谢综合征的患者死于心脏病或中风的可能性是正常人的2倍和3倍[20]。糖尿病、高血压、血脂异常和肥胖均参与了COPD患者动脉粥样硬化的产生。
5.1 糖尿病 COPD患者血循环中的IL-6、IL-1β、TNF-α和CRP等炎症介质促进全身胰岛素抵抗，吸烟也会增加胰岛素抵抗，从而导致糖尿病的发生。糖尿病通过血脂异常、晚期糖基化终产物的形成、内皮内葡萄糖的积累、氧化应激的增加和低级别炎症反应等途径导致内皮功能障碍，从而导致冠状动脉疾病[21]。事实上，血糖控制不良的2型糖尿病患者比血糖控制良好的患者有更广泛的内皮功能受损和更严重的冠状动脉疾病，已有研究显示空腹血糖(FBG)控制欠佳，尤其是FBG高于11.0mmol/L的COPD合并糖尿病患者发生心血管疾病和死亡的风险更大[22]。因此，临床中需密切关注COPD患者的FBG，对于糖耐量受损、空腹血糖控制欠佳的患者，需定期进行心肌损伤标记物、心电图、超声心动图等检测，以便及时发现冠心病以及其他心血管疾病。
5.2 高血压 高血压可诱导血管舒缩活性的丧失，通过改变动脉管壁切应力和增加氧化应激破坏内皮功能，进而触发一系列强有力的病理生理过程，包括血管平滑肌细胞增殖、血管重构和细胞凋亡，并且随着黏附分子的增加而增加细胞脂质通透性和各种不同的血管病变，形成大量泡沫细胞，加速粥样斑块的形成[23，24]。
5.3 血脂异常 目前研究已证实LDL-C是影响动脉粥样硬化的独立危险因素。COPD患者血液成分的改变使LDL-C更容易被氧化成OX-LDL-C，当OX-LDL-C过量时，其携带转运的胆固醇积存在动脉壁上，容易引起动脉硬化，随后OX-LDL-C被巨噬细胞吞噬，形成泡沫细胞[20]，这是动脉粥样斑块形成的基础。此外，血脂异常会产生大量活性氧，过量的氧自由基导致不受控制的细胞增殖、凋亡、细胞通透性增加和细胞死亡[23]，最终导致内皮功能障碍，随后触发炎症和血管重塑，促进冠状动脉粥样硬化进程。
5.4 肥胖 肥胖可导致呼气流量限制，增加休息和运动时呼吸的工作量和氧气消耗，加重呼吸困难[25]。高BMI的COPD患者趋向于具有更高水平的全身炎症，在肥胖患者中，脂肪组织的扩张导致脂肪细胞肥大和增生，局部供氧不能满足增大的脂肪细胞，导致细胞缺氧，并激活脂肪组织内的局部炎症[20]。过度肥胖导致身体机能下降，进一步限制身体活动，活动减少易导致血液高凝。COPD肥胖患者身体机能下降、炎症和血液高凝等共同作用可助长冠心病的发生。既往研究表明控制肥胖能降低患心脑血管疾病的风险[26]，而COPD存在一个“肥胖悖论”，即高BMI对COPD患者肺功能下降具有保护作用，患者生存率更高[27]。目前关于肥胖对COPD合并冠心病患者的利弊相关研究尚缺乏，而不同BMI水平对于COPD合并冠心病的影响可能大相径庭，需要更多的研究来指导临床。
COPD患者大部分活动减少、久坐或长期卧床，身体防御机能差；
肺过度膨胀使患者呼吸肌张力下降，咳嗽反射受到抑制[28]，上述改变使得患者气道定植菌种类发生改变，容易产生急性感染而进入慢阻肺急性加重期，患者常因肺部感染导致病情急性恶化，发热时体温升高会使基础代谢率升高，增加心肌氧耗；
菌血症可引起冠状动脉内膜损伤，启动凝血系统形成血栓，这也在一定程度上有助于形成冠心病。
COPD的治疗基于长效β2受体激动剂(LABA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)、吸入糖皮质激素(ICS)或这些药物的联合应用。临床指南[1]建议，并发症的治疗应依据各种疾病指南，治疗原则与未合并慢阻肺者相同；
同时也不要因为患有并发症而改变慢阻肺的治疗策略。但关于慢阻肺各吸入制剂的心血管安全性，目前仍存在众多争议。
有临床试验显示，与安慰剂相比，LABAs可加快COPD患者的心率、降低血钾浓度、增加心律失常风险[29]，也有证据显示LABAs能改善肺过度充气、增加心排血量和提高微血管氧输送[30]。研究认为LAMA可与窦房结的M2受体结合，抑制副交感神经的作用,从而加快心率、增加心肌耗氧量，使得快速心律失常的风险增加，还可能增加炎性细胞因子水平(如IL-8)，进一步导致心血管事件风险增加[31,32]，但LAMA类药物也被证明可以降低肺过度膨胀，改善运动时的心血管反应(降低心率和血压)，降低动脉僵硬，减少急性发作和改善左室舒张功能[29]。
IMPACT、ETHOS等试验均显示了ICS对心血管的保护作用，但也有回顾性队列研究发现不含ICS组(LABA/LAMA)治疗的患者心血管事件发生率较低，此结论在心血管事件高危患者中最为显著[33]。
目前尚缺乏针对COPD各吸入制剂的心血管安全性专门进行的随机对照试验，大多数证据来自观察性研究或试验的事后分析，它们的纳入标准并不一致，所得结论并不适用于所有COPD患者，此外这些结论皆阐述了吸入药物的心血管安全性，并没有针对冠心病进行探讨，还需要大量临床前瞻性研究证实吸入药物对合并CHD的不同严重程度COPD患者的影响。
值得注意的是，吸烟所致血液流变学改变、COPD所致肺功能下降、冠脉痉挛或狭窄所致冠脉缺血等均会造成机体不同程度缺氧，促进冠心病的发生，但目前尚缺乏相关研究证明COPD所致缺氧对冠心病的影响程度。氧合肺功指数是以动脉血氧分压除以FEV1/FVC来计算，反映了COPD患者缺氧程度与肺功能减退的相关性，数值越小说明慢阻肺造成缺氧的占比越小，肺外因素的可能性越大，对判断冠心病、肺栓塞等有较大价值，数值<0.70为阳性，表明存在肺外因素所致缺氧。旃志勇[34]的研究发现合并冠心病组的COPD患者氧合肺功指数阳性率更大，同时伴有更差的心功能和更多的冠心病易患因素。
氧合肺功指数同时考虑了缺氧和肺功能变化两方面因素，可在一定程度上探讨慢阻肺肺功能下降所致缺氧对冠心病的影响程度，指导临床医师及时关注COPD合并冠心病患者存在的肺外因素，及时对因治疗，改善预后。
随着环境恶化和我国人口老龄化不断加深，COPD的患病率和病死率逐年上升，该病常呈慢性持续性进展，形成机制复杂，常常合并多种疾病，临床中COPD合并冠心病的人数众多，为诊疗和预后带来了极大的挑战。本文从年龄、吸烟、低级别全身性炎症、肺功能下降、缺氧及氧化应激、代谢紊乱、肺部感染、COPD吸入药物等作用机制方面对慢阻肺合并冠心病的研究进展进行了归纳和总结，并阐述了氧合肺功指数的意义及对肺外因素所致缺氧的提示作用。COPD合并CHD的危险因素彼此之间关系错综复杂，尚需要大量的前瞻性干预研究来明确各种机制的因果关联及在疾病发病过程中所占的比重。氧合肺功指数目前研究较少，下一步可针对氧合肺功指数的不同水平在COPD合并CHD风险中的趋势作用，以及与各危险因素之间的交互作用进行研究，从而指导临床医师充分诊治COPD合并CHD患者，及时关注患者心肺以外的病变，全面对因及对症治疗，改善预后。
作者贡献:尹粉英进行文章的构思与设计，文献资料的收集、整理，撰写及修订论文；
李艳华、杨志春、赵云静进行文献资料的分析、整理；
范敏娟负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。
本文无利益冲突。
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