汪丽娜，肖 勇
（1江苏医药职业学院，江苏盐城 224005；
2盐城市第一人民医院影像科）
最新统计显示，我国成人糖尿病发病率高达12.8%[1]，糖尿病并发症严重影响患者生活质量。神经病变是糖尿病较常见的并发症，16%～26%伴有神经痛症状的糖尿病患者被诊断为糖尿病痛性神经病变（painful diabetic neuropathy，PDN）。PDN以双侧肢体远端自发性疼痛为最常见的临床表现，部分患者伴有痛觉过敏。疼痛常在夜间发作，严重影响睡眠。因长期慢性疼痛，超过三分之二PDN患者伴有不同程度焦虑、抑郁等精神症状[2]。PDN致病机理尚未完全阐明，早期研究认为PDN仅限于周围神经系统，随着研究的深入，越来越多的学者认为PDN的发生发展可能累及整个痛觉传导通路，尤其是大脑中枢[3]。丘脑是脑内最重要的感觉传导中转站，参与除嗅觉外的全部感觉传导通路。本研究选择盐城市第一人民医院2018年12月—2021年6月诊治的18例PDN患者，利用氢质子磁共振波谱（1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）技术评估PDN患者丘脑代谢变化特点，分析与临床疼痛评分的相关性。
1.1 一般资料 PDN患者18例（PDN组），其中男性10例，女性8例，年龄53～61岁，平均57.11±5.14岁。选取同期无周围神经病变的2型糖尿病患者21例（T2DM组），其中男性11例，女性10例，年龄53～64岁，平均58.07±10.11岁。同期健康志愿者20例作为正常对照（HC组），其中男性10例，女性10例，年龄48～65岁，平均56.14±13.41岁。三组性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。PDN组纳入标准:（1）符合美国糖尿病协会制定的2型糖尿病诊断标准；
（2）糖尿病病程≥1年；
（3）主诉双侧肢体远端自发性疼痛感、痛觉过敏以及异常疼痛等症状；
（4）胫神经和（或）腓总神经传导速度下降（＜45 m/s）；
（5）多伦多临床评分系统（Toronto clinical scoring system，TCSS）评分≥6分，利兹神经病理性症状和体征评估（Leeds assessment of neuropathic symptoms and signs，LANSS）评分≥12分；
（6）除外可能导致患者疼痛的其他疾病。T2DM组纳入标准:（1）符合2型糖尿病诊断标准，糖尿病病程≥1年；
（2）无周围神经症状及体征；
（3）胫神经和腓总神经传导速度正常（≥45 m/s）；
（4）TCSS评分≤5。所有入组人员均为右利手，排除标准:（1）脑内器质性病变，如脑肿瘤、脑梗塞、出血或血管畸形等；
（2）既往有癫痫、脑外伤及颅脑手术史；
（3）既往有精神疾病或精神类药物服用史；
（4）全身严重器质性疾病或肿瘤史；
（5）中、重度高血压（收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg），高血脂症；
（6）存在磁共振禁忌证。本研究经盐城市第一人民医院医学伦理委员会批准，所有入组人员签署知情同意书。
1.2 相关评分标准 （1）TCSS评分:①神经症状测试评分:包括下肢麻木、乏力、疼痛、针刺感、行走不稳及上肢类似感觉6项症状，每项症状计1分，共6分；
②神经反射测试评分:双侧踝反射和膝反射，一侧减弱计1分，消失计2分，共8分；
③感觉功能检查评分:检查右手拇指痛、温、触觉以及振动觉和位置觉，一项异常计1分，共5分。TCSS评分总分19分，参照PERKINS等[4]分级方法，0～5分正常，6～8分轻度异常，9～11分中度异常，12～19分为重度异常。（2）LANSS评分:①疼痛问卷调查:主要询问患者最近1周对自身疼痛的描述，共5个条目，包含皮肤疼痛感觉异常、疼痛部位皮肤外表异常、疼痛部位皮肤是否有触觉异常、无外力且静止不动时是否会有突发疼痛以及是否感觉疼痛部位的皮肤温感异常，分值依次为5分、5分、3分、2分、1分。患者疼痛描述与条目内容一致，即计该项分值，不一致计0分；
②疼痛感觉测试:包含疼痛区皮肤痛觉异常和疼痛阈值改变两部分，分值分别为5分、3分，计分原则同前项。LANSS评分总分24分，评分≥12分为神经性疼痛，评分＜12分为伤害性疼痛。（3）视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）:在纸上划一条10 cm横线，横线最左端为0分，表示无痛，最右端为10分，表示剧痛。让患者根据自我疼痛的感受在横线上划一记号，表示疼痛的程度。
1.3 神经传导速度测定 保持检查室内安静，室温25℃，皮温30℃左右，被检者检测前安静休息15分钟，采用美国凯威Sierra Wave四通道机电诱发电位仪进行胫神经及腓总神经传导速度测定。
1.4 MRI图像采集及数据处理 采用Siemens Skyra 3.0T超导磁共振扫描仪，20通道相控阵头颈联合线圈。先行轴位T2FLAIR扫描以排除脑内器质性病变，再行MRS采集。T2FLAIR序列参数:重复时间（TR）6 000 ms，回波时间（TE）99 ms，带宽（Hz/pixel）271，视野（FOV）250 mm×250 mm，矩阵128×160，层厚5.0 mm，层间距1 mm，层数21，激励次数（NEX）1，扫描时间1分2秒。MRS扫描:选择丘脑最大截面，确保感兴趣区（ROI）在轴位、矢状位和冠状位3个方位均位于丘脑内。扫描参数:体素大小18×18×18 mm，TR 1 600 ms，TE 135 ms，在ROI左右（R/L）、前后（A/P）、上下（S/I）设置饱和带，双侧丘脑波谱采集时间共3分10秒。MRS数据处理:在西门子后处理工作站应用Spectroview软件包打开MRS原始数据进行后处理，选择代谢物包括氮-乙酰天门冬氨酸（NAA）、胆碱化合物（Cho）以及肌酸（Cr），记录NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值。
1.5 统计学处理 使用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；
计数资料以频数表示，组间比较采用χ2检验；
采用Spearman相关分析评估丘脑NAA/Cr、NAA/Cho与临床疼痛评分间的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 各组丘脑NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值比较 与HC组比较，T2DM组、PDN组丘脑NAA/Cr、NAA/Cho比值均降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。三组间Cho/Cr比值差异均无统计学意义（P＞0.05），同组内左、右侧丘脑NAA/Cr、NAA/Cho比值差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
表1 各组丘脑NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值比较
2.2 PDN组丘脑NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr与疼痛评分相关性 Spearman相关分析显示，PDN组两侧丘脑NAA/Cr、NAA/Cho比值与TCSS、LANSS、VAS评分均呈负相关（P＜0.05），PDN组两侧丘脑Cho/Cr比值与TCSS、LANSS、VAS测试评分均无明显相关性（P＞0.05）。见表2。
表2 PDN组丘脑NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr与疼痛评分相关性 r值
3.1 PDN患者丘脑代谢变化特点及意义 丘脑是肢体感觉与大脑皮层间传导的中转站，肢体感觉信号经脊髓神经纤维上行至丘脑后部，神经换元后再投射到大脑感觉皮层，因此，丘脑在感觉处理和信号调节中起着至关重要的作用[5]。1H-MRS是一项实现活体无创检测组织内特定代谢物浓度的技术，NAA被认为是反映神经元结构和功能的指标，NAA峰是正常脑组织谱线中最高峰，也是1H-MRS检测最敏感的代谢物之一。由于1H-MRS具有常规影像学检查不具备的高敏感度，已广泛用于多种疾病诊断[6-7]。本研究T2DM组患者双侧丘脑磁共振常规序列未检出异常信号改变，但1H-MRS检测显示，T2DM组丘脑NAA/Cr、NAA/Cho比值较HC组降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。糖尿病患者脑部长期受高血糖影响，脑组织内持续存在无氧糖酵解致使乳酸堆积，与本研究中大部分糖尿病患者双侧丘脑1H-MRS谱线中出现乳酸峰相一致。随着糖尿病病程进展，血脑屏障进一步破坏，脑损害程度逐渐加重[8]。丘脑为脑深部灰质核团，对缺血缺氧尤为敏感。本研究结果显示，与T2DM组比较，PDN组患者丘脑NAA/Cr、NAA/Cho比值下降更明显，提示丘脑神经元结构和功能损害。既往研究证实，PDN患者丘脑灰质体积以及丘脑与大脑皮层的连接减少，导致中枢疼痛反馈系统功能受损，这可能是患者痛觉过敏的原因之一[9-10]。
有研究显示，选择不同回波时间（TE），1H-MRS检测结果不同。一项关于1型糖尿病的研究发现，波谱采集选择较长TE时，伴有周围神经病变组（8例）与不伴周围神经病变组（10例）丘脑NAA/Cr比值存在显著差异，而选择较短TE时两组丘脑NAA/Cr比值无显著差异[11]。本研究采集TE时间为135 ms，未作短TE波谱采集。HANSEN等[12]一项大样本研究发现，PDN组丘脑NAA/Cho比值高于不伴肢体疼痛糖尿病组。SELVARAJAH等[13]关于糖尿病丘脑磁共振灌注成像（PWI）研究发现，糖尿病小血管病变患者大脑整体灌注降低，相较于无症状2型糖尿病周围神经病变患者，PDN患者丘脑灌注增加，丘脑灌注增加可能利于保护神经元结构和功能。而SORENSEN等[14]小样本研究发现，PDN患者丘脑NAA/Cr比值低于无症状2型糖尿病周围神经病变组以及HC组。这些研究结果的不一致可能源于样本量和波谱采集技术参数的差异。
3.2 PDN患者丘脑1H-MRS检测参数与临床疼痛评分相关性 疼痛感觉受患者主观因素影响较大，难以准确评估疼痛程度和治疗效果。临床上对糖尿病引起的疼痛有多种评估方法，除了本研究采纳的TCSS、LANSS、VRS评分外，还有神经症状评分表（NTSS-6）、密西根糖尿病性周围神经病变评分表（MDNS）及临床症状积分量表（CSIT）等，各方法各有优缺点，目前尚无评估PDN病情的“金标准”[15]。本研究采用目前临床应用较为广泛的3种测试方法，用于PDN患者筛查和疼痛程度评估。本研究PDN组均为伴有疼痛症状的糖尿病周围神经病变患者，TCSS测试显示，2例为轻度，10例为中度，6例为重度，其中以中、重度为主。已证实LANSS测试诊断神经性疼痛的灵敏度较高，但不建议用作糖尿病周围神经病变评估的主要依据[16]。本研究中使用LANSS测试排除非神经性疼痛患者。VAS评分操作简单，结果相对客观，判断疼痛的治疗效果尤为敏感[17]，评分0～2分为优，3～5分为良，6～8分为可，＞8分为差。本研究18例PDN患者中2例为良，11例为可，5例为差，其结果与TCSS测试基本一致。
CHANG等[18]1H-MRS研究发现，多病因引起的慢性疼痛患者丘脑NAA/Cr下降。糖尿病周围神经病变患者丘脑NAA/Cr下降程度与周围神经病变严重程度相关。本研究结果显示，PDN患者丘脑NAA/Cr、NAA/Cho比值与TCSS、LANSS、VAS评分均呈负相关，其中与TCSS评分相关度最高，NAA/Cr、NAA/Cho比值下降的幅度越大，疼痛评分越高。推测长期慢性疼痛可能导致丘脑神经元功能损害，从而影响丘脑与感觉皮层的疼痛反馈机制，丘脑损害的持续进展又进一步加重疼痛，也许这就是PDN患者痛觉产生的中枢机制之一。
综上所述，1H-MRS可无创检测2型糖尿病患者丘脑代谢异常，NAA/Cr、NAA/Cho比值有望作为衡量PDN患者疼痛程度的影像学指标。本研究存在一定局限，样本量较少，1H-MRS图像采集仅取部分丘脑，检测结果能否反映整个丘脑的代谢特征有待于以后大样本研究进一步验证。
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