李伟明， 张凯新， 崔伟峰， 魏征， 王祥麒， 郑玉玲
1.河南中医药大学，河南 郑州 450046；
2.河南中医药大学第三附属医院，河南 郑州 450000；
3.河南省中医药研究院，河南 郑州 450000
淋巴瘤是一种血液系统恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’sLymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’sLymphoma，NHL）[1]，现代医学根据病理类型来确定治疗方案。淋巴瘤属传统中医“痰核”等疾病的范畴[2]，根据证型来确定治疗方案，本文通过研究淋巴瘤病理类型与发病部位、临床症状、中医证候、用药规律的关系，旨在为淋巴瘤的中西医结合诊断和治疗提供新的思路。
1.1 研究对象
搜集2011 年1 月至2021 年12 月河南中医药大学第三附属医院门诊和病房收治的淋巴瘤患者，排除重复入院及未明确诊断，最终筛选出148 例，包含患者的信息：①基本信息（性别、年龄）；
②症状、舌苔、脉象；
③病理类型；
④证候方药。
1.2 诊断标准
1.2.1 西医诊断标准
参照《血液病诊断及疗效标准》中国临床肿瘤学会（CSCO）中国恶性淋巴瘤诊疗规范（2015版），对淋巴瘤进行病理和临床分期诊断[3]。
1.2.2 中医诊断标准
参考中华中医药学会发布的《淋巴瘤中医诊疗方案》[4]（2019年版），对淋巴瘤进行证型诊断。
1.3 纳入标准
①符合上述诊断标准；
②患者病历资料完整；
③经病理医师明确诊断为淋巴瘤。
1.4 排除标准
①不符合上述诊断标准；
②患者病历资料或随访不完整；
③合并其他系统疾病；
④未经实验室检查或病理检查明确诊断。
1.5 中医辨证标准
本研究辨证分型主要参照中国中西医结合学会血液学专业委员会淋巴瘤专家委员会的《淋巴瘤中西医结合诊疗专家共识》（2020 年）[4]和2002 年发布的《中药新药临床研究指导原则》中的部分相关证型标准[5]，结合淋巴瘤的中医临床诊治特点，需具备主症2 项，次症2 项或者主症1 项，次症3项。
1.5.1 寒痰凝滞证
主症：痰涎清稀，小便清长，大便稀溏，口淡不渴，面色晦滞，胸闷作恶，肢体倦卧，畏寒喜暖，舌淡苔白而润滑，脉迟或紧。
次症：表情淡漠，神志痴呆，喃喃自语，语言不清，喉中痰鸣，甚至昏不知人，意识模糊。
1.5.2 热毒痰结证
主症：发热咳嗽，胸膈满闷，口干舌燥，舌红，苔黄腻，脉滑数等。
次症：痰中带血，咳痰黄稠，呼吸迫促，胸胁作痛，面赤唇红。
1.5.3 痰瘀互结证
主症：局部肿块刺痛，按之较硬或有结节，舌紫暗，有瘀点或瘀斑，苔腻，脉弦涩。
次症：肢体麻木，皮肤青紫。胸闷多痰，痰中带紫暗血块，
1.5.4 正虚痰凝证
次症：心烦失眠，面色无华，肤色紫暗，肿块融合，形体消瘦。
1.6 方法
依据纳排标准进行筛选，录入“中医传承辅助 平 台 V2.5（Traditional Chinese Medicine Inheritance Support Platform V2.5，TCMISS V2.5）”，建立临床资料、中医证候、处方数据库，采用频数分析对病人的资料进行分析，并对结果归纳总结。
1.7 统计分析
使用Microsoft Office2010 对患者性别比、中位年龄、发病率等指标进行统计学分析，采用χ2检验分析。检验水准α=0.05。
2.1 病例数年度分布
淋巴瘤患者从 2011 年 5 例到 2021 年 21 例，达到了4.2倍，年段平均增速为17%。趋势性检验差异有统计学差异，Z=3.56，P=0.014，见图1。
图1 2011-2021年各年诊断病例数Figure 1 The number of diagnosed cases in each year from 2011 to 2021
2.2 年龄与性别构成
所有148 例患者中，患者性别分布结果显示，男女比例为1.43∶1，其中男性患者占58.78%（87/148），年龄在21 ～ 75 岁，女性患者占41.22%（61/148），年龄在 25 ～ 81 岁。年龄在 20 ～ 29 岁占4.73%（7/148），年龄在 30 ～ 39 岁占 9.46%（14/148），年龄在40 ～ 49 岁占23.65%（35/148），年龄在50 ～ 59岁占26.35%（39/148），年龄在60 ～ 69岁占22.97%（34/148），年龄在 70 ～ 79 岁占 12.16%（18/148），年龄在80 岁以上占0.68%（1/148）。患者年龄分布结果显示，最小为22 岁，最大年龄为81岁。发病高峰多在40 ～69岁之间，随着年龄的增大，淋巴瘤发病比例呈现先升高后降低，女性淋巴瘤的发病逐渐升高，见表1。
试管鳞茎的ABA含量变化(图1B)趋势和商品鳞茎基本一致。5 ℃贮藏条件下外层鳞叶与内层鳞叶的ABA含量同样呈现先上升后下降的趋势，其顶点也均为20th d时，而25 ℃贮藏试管鳞茎的ABA含量同样持续缓慢下降至60th d的最低点。但在60th d时，5 ℃低温贮藏的试管鳞茎的内外层明显高于商品鳞茎。
表1 患者年龄分布表Table 1 Age distribution of patients
2.3 病理类型频数分析
所有患者中，非霍奇金淋巴瘤占91.89%（136/148），其中B 细胞淋巴瘤占52.03%（77/148），T 细胞淋巴瘤占27.02%（40/148），NK/T 细胞淋巴瘤占12.84%（19/148），霍奇金淋巴瘤占8.11%（12/148），非霍奇金淋巴瘤常见的亚型依次为弥漫大B细胞淋巴瘤占21.62%（32/148），间变大细胞淋巴瘤8.78%（13/148），滤泡淋巴瘤占7.43%（11/148），外周T细胞淋巴瘤7.43%（11/148），套细胞淋巴瘤占6.76%（10/148），血管免疫母细胞淋巴瘤6.76%（10/148），慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤占6.08%（9/148），伯基特淋巴瘤占5.41%（8/148），边缘区淋巴瘤占4.73%（7/148），T淋巴母细胞淋巴瘤4.05%（6/148）。其中滤泡淋巴瘤和套细胞淋巴瘤属于惰性淋巴瘤，占14.19%（21/148），见表2。
表2 患者病理类型频数分布表Table 2 Frequency distribution of pathological types of patients
2.4 首发病位频数分析
所有患者中，以淋巴结肿大为首发症状占45.95%（68/148），淋巴结外首发占54.05%（80/148），以淋巴结内首发68 例中，颈部及锁骨上淋巴结32 例，腋窝淋巴结11 例，纵隔淋巴结7 例，以浅表淋巴结（颈部及锁骨上+腋窝+腹股沟）肿大为首发症状88.24%（60/68），深部淋巴结肿大11.76%（8/68）。淋巴结外起病80 例中以鼻部和肠道为最多见11.25%（9/80），鼻部的主要亚型NK/T（4例）和DLBCL（5 例）。其他为胃10.00%（8/80），扁桃体9.35%（7/80），中枢神经系统7.5%（6/80），见表3。
表3 患者首发病位频数分布表Table 3 Distribution of patients"first onset frequency
2.5 症状频数分析
纳入的148份病例，共291诊次，包含85种症状，把症状频数分布前10 位依次列出并计算频率，见表4。
表4 患者症状频数分布表Table 4 Symptom frequency distribution of patients
2.6 舌苔、脉象频数分析
纳入的148 份病例，共291 诊次，包含舌色8 种，舌苔7种，舌质4种，脉象13种，依次列出并计算频率，见表5。
表5 患者舌象、脉象频数分布表Table 5 Frequency distribution of tongue and pulse of patients
2.7 证型频数分析
被纳入的4种证型中，出现频数最低的是热毒痰结证，共47 次，出现频次最高的是正虚痰凝证，共98次，见表6。
表6 患者证型频数分布表Table 6 Patient syndrome frequency distribution table
2.8 常见证型数据挖掘结果
2.8.1 热毒痰结证
运用数据分析系统，在方剂分析模块，通过中医证型检索栏筛选出热毒痰结证的47 个处方，共涉及65味药物，将出现频次在前20的药物依次列出，见表7。
表7 热毒痰结证常用药物频次表Table 7 Frequency table of commonly used drugs for heat-toxic phlegm syndrome
在组方规律模块，通过数据预读，将支持度设为25（即热毒痰结证数据的40%），置信度为0.99，统计结果涉及核心药物6味，具体药物为赤芍、麦冬、浙贝、茯苓、白术、连翘、桑叶、沙参、甘草、皂角刺。核心药物网络展示见图2。
图2 热毒痰结证核心药物网络图Figure 2 Core drug network diagram of heat-toxic phlegm syndrome
2.8.2 寒痰凝滞证
运用数据分析系统，在方剂分析模块，通过中医证型检索栏筛选出寒痰凝滞证的64 个处方，共涉及59味药物，将出现频次在前20的药物依次列出，见表8。
表8 寒痰凝滞证常用药物频次表Table 8 Frequency table of drugs commonly used in cold phlegm stagnation syndrome
在组方规律模块，通过数据预读，将支持度设为26（即寒痰凝滞证数据的40%），置信度为0.99，统计结果涉及核心药物16 味，具体药物为清半夏、皂角刺、太子参、淡附片、白术、陈皮、肉桂、木香、甘草、茯苓。核心药物网络展示见图3。
图3 寒痰凝滞证核心药物网络图Figure 3 Core drug network of cold phlegm stagnation syndrome
2.8.3 痰瘀互结证
运用数据分析系统，在方剂分析模块，通过中医证型检索栏筛选出痰瘀互结证的82 个处方，共涉及65味药物，将出现频次在前20的药物依次列出，见表9。
表9 痰瘀互结证常用药物频次表Table 9 Frequency table of commonly used drugs for phlegm-stasis interjunction syndrome
在组方规律模块，通过数据预读，将支持度设为33（即痰瘀互结证数据的40%），置信度为0.99，统计结果涉及核心药物18 味，具体药物为皂角刺、莪术、浙贝、夏枯草、猫爪草、牡蛎、清半夏、壁虎、砂仁、茯苓。核心药物网络展示见图4。
图4 痰瘀互结证核心药物网络图Figure 4 Core drug network diagram of phlegm-stasis interjunction syndrome
2.8.4 正虚痰凝证
运用数据分析系统，在方剂分析模块，通过中医证型检索栏筛选出正虚痰凝证的98 个处方，共涉及63味药物，将出现频次在前20的药物依次列出，见表10。
表10 正虚痰凝证常用药物频次表Table 10 Frequency table of commonly used drugs for positive deficiency spittoon syndrome
在组方规律模块，通过数据预读，将支持度设为48（即正虚痰凝证数据的40%），置信度为0.99，统计结果涉及核心药物11 味，具体药物为太子参、甘草、浙贝、茯苓、白术、山药、黄精、沙参、清半夏、皂角刺。核心药物网络展示见图5。
图5 正虚痰凝证核心药物网络图Figure 5 Core drug network diagram of positive deficiency spittoon coagulation syndrome
淋巴瘤是一组生物学特点迥异的疾病，不同的生态环境、饮食习惯及经济状况等导致其特征差异明显[6]。本研究中淋巴瘤患者发病高峰年龄40 ～69 岁，占72.97%。随着年龄的增大，淋巴瘤发病比例呈现先升高后降低。患者男性多于女性。青年淋巴瘤发病男性明显高于女性，而60 ～69岁和70 ～79岁年龄段男女比低于总体男女性别比，可能与女性平均寿命长于男性，导致女性患者绝对数增多有关。随着年龄的增大，女性淋巴瘤的发病逐渐升高。
淋巴瘤传统上分为两大类：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。根据中国疾病预防控制中心疾病监测系统数据分析显示，2020 年全国淋巴瘤死亡人数为31 225，HL 和NHL 的年龄标化死亡率分别为 0.10/10 万和 1.66/10 万。2013 ～ 2020 年间淋巴瘤死亡率下降了1.85%（HL和NHL死亡率分别下降了22.94%和0.14%）[7]。中国的发病率为5/10 万人，近年来，NHL的发病率明显上升[8]，本研究非霍奇金淋巴瘤占91.89%，发病前四位的均为非霍奇金淋巴瘤，病理类型依次是弥漫大B 细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤。研究显示经济欠发达地区侵袭性淋巴瘤的发病率显著高于惰性淋巴瘤[9]，这与惰性淋巴瘤是西方国家常见类型，而亚洲相对少见[10]，我国淋巴瘤的恶性程度高于欧美国家，和本研究的病理亚型是吻合的。其中滤泡淋巴瘤和套细胞淋巴瘤属于惰性淋巴瘤，占14.19%。根据临床症状和活检诊断将首发部位分为结内淋巴瘤和结外淋巴瘤，有研究显示我国结外受侵的淋巴瘤占全部淋巴瘤的30%以上[11]，本研究以淋巴结肿大为首发症状占45.95%，结外首发占54.05%，与我国相近的报道类似[12-16]，随着国内淋巴瘤治疗的规范化，早期淋巴瘤更容易被发现，有利于提高临床疗效和治愈率。
淋巴瘤属祖国医学“石疽”“恶核”“失荣”“痰核”“疵痈”等范畴[17]，依据患者常见局部淋巴结肿大的特点，属于淋巴瘤疾病。结合现代医学有关恶性淋巴瘤的病因、临床表现及转归，我们认为淋巴瘤是正气亏虚而外感邪毒，气机郁滞而内生痰瘀，致痰毒凝滞脏腑经络，临床以瘰疬肿块、胁下癥瘕，或见发热为主要表现的癌病类疾病。《外科症治全生集·恶核痰核》曰：“大者恶核，小者痰核。与石疽初起相同。然其寒凝甚结，毒根最深，极难软熟”[18]。在《备急千金药方》中记载：“凡恶核初似被射工毒，…或时不痛。人不痛者便不忧，不忧则救迟，迟治即杀人，是宜早防之”“恶核病卒然而起，有毒，若不治，入腹烦闷杀人”[19]。凡此“恶核”描述较为接近恶性淋巴瘤的特点，故以“恶核”命名，更能体现出此类疾病转归不良的临床证候特点。恶核（lymphademectasis）指因气机郁结或精气亏虚，温毒内伏，瘀痰凝滞所致，以肢体出现无痛性瘰疬肿块，胁下肿块，或有发热等为主要表现的癌病类疾病，其中出现无痛性肿块尤为本病重要特征[20]。中医认为淋巴瘤从病因上来看主要是由于气滞、痰浊、血瘀蕴结体内，再加上体质虚弱，则发为本病，与痰密切相关，一是寒湿蕴结为痰，一是气滞停聚为痰，一是火热灼津为痰。日久及血，形成痰瘀互结之证。本研究患者中症状前六位分别是乏力、消瘦、疼痛、盗汗、发热、纳差，现代医学认为淋巴瘤患者常伴有发热，消瘦，盗汗等全身症状的出现，与本研究结果基本一致。本研究的淋巴瘤临床症状中疼痛频次105，与淋巴瘤分期较晚有关，晚期常合并转移、局部压迫，易出现疼痛。本研究患者中舌色按比例从高到低前四位依次为舌暗、舌暗红、舌淡白、舌紫暗，舌苔按比例从高到低前四位依次为苔腻、苔黄腻、苔薄黄、苔黄，脉象按比例从高到低前四位依次为细弱、弦涩、弦细、滑，按证型分布比例从高到低依次为正虚痰凝证、痰瘀互结证、寒痰凝滞证、热毒痰结证。综合舌脉，舌象和脉象所反映的客观情况是一致的，相互支撑，相辅相成，体现了舌脉统一的规律。
正虚痰凝证用药频次高的前6 位药是太子参、甘草、浙贝、白术、茯苓、山药，以健脾化痰散结为主。痰瘀互结证用药频次高的前6位药是皂角刺、莪术、浙贝、夏枯草、猫爪草、牡蛎，以化痰活血散结为主。寒痰凝滞证用药频次高的前6位药是清半夏、皂角刺、太子参、淡附片、白术、陈皮，以温阳化痰健脾为主。热毒痰结证用药频次高的前6 位药是赤芍、麦冬、浙贝、茯苓、白术、连翘，以清热养阴散结为主。中医认为淋巴瘤是以痰邪停留为标，痰饮是水液代谢障碍形成的病理产物，与津液代谢密切相关的是肺脾肾三脏，如果脏腑功能失调，就会湿聚为水，水停成饮，饮凝成痰。痰又有“有形之痰”和“无形之痰”之别，淋巴瘤的发病分结内淋巴瘤和结外淋巴瘤，无论哪种病理类型的淋巴瘤，中医的治疗原则是化痰散结。从四种临床证候的用药分析，化痰散结的药物贯穿始终，而脾为生痰之源，化痰治标，健脾治本，前期研究从中草药提取物入手，结合现代研究，也发现了一些作用机制，如夏枯草提取物通过调控JAK/STAT 信号通路抑制间变性大细胞淋巴瘤[21]。
本研究是本中心10 年148 例患者的回顾分析，样本量较少，后续研究需要不断充实样本量。从中可以看出淋巴瘤确诊例数呈逐年上升趋势，随着医保制度覆盖面增加，患者就诊率提高，可能是淋巴瘤发病率逐渐增高的原因之一。由于淋巴瘤的诊断已经从病理诊断提高到分子诊断水平，病理诊断的准确率逐渐升高。本研究通过分析淋巴瘤患者的临床资料，以期对淋巴瘤的中西医结合治疗提供一些参考。
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