陈霄霄，李昕，赵小娇, 游霞，龙剑, 何平, 袁佳，刘兆贵, 李爽, 雷熠, 董锡阳，周权，朱建建
常德市第一人民医院 1.皮肤科，2.感染科，3.科教科，湖南 常德 415000
脂膜炎是一组影响皮下脂肪的炎症过程，按组织病理学改变分为小叶性脂膜炎、间隔性脂膜炎以及间隔-小叶混合性隔膜炎。按病因学分为感染性、创伤性、炎症性、沉积性、酶促破坏性和恶性肿瘤性等[1]。其中结节性红斑(erythema nodosum,EN)和硬红斑(Bazin′s disease)是临床上最常见的脂膜炎形式。目前认为硬红斑为反应性结核疹。结节性红斑由罗伯特·威兰在1798年首次命名[2]，其病因尚不明确，被认为是对各种抗原刺激的过敏反应。由多种因素诱发，如感染、炎症性疾病、肿瘤和/或药物等[3]，其中包括结核感染。2017年流行病学调查显示我国结核患者发病率位居世界第二[4]，并出现逐年上升趋势[5]，尤其是结核分支杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)状态，在LTBI患者中，5%～10%的患者可能在一生中发生结核病[6]。在结核高发地区，结节性红斑(erythema nodosum，EN)与结核感染相关[7]。因此，本文总结2019—2021年我院33例脂膜炎患者(包括硬红斑9例及结节性红斑24例)临床和病理资料，分析其与结核感染相关性。
1.1 研究对象
纳入2019—2021年就诊于常德市第一人民医院门诊或住院患者，经临床、病理确诊为硬红斑或结节性红斑者[8]，共33例。排除标准：结核合并HIV患者；
儿童、孕妇及禁用结核药物患者。研究经本院伦理委员会审批通过。
1.2 临床资料采集
记录每一病例的基本信息、发病年龄、临床表现、病程、伴随症状、既往史、密切接触史、家族史、药物过敏史、冶游史等。
1.3 实验室检查
检查项目包括血常规、肝肾功能、血糖、C-反应蛋白(CRP)、狼疮二项、风湿病自身抗体、血沉(ESR)、抗溶血性链球菌素O(ASO)、输血前病原学、结核抗体、结核菌素试验(PPD)皮试、结核杆菌γ干扰素释放试验(QFT)、肺部CT、皮损组织病理+抗酸染色+直接免疫荧光。
1.4 治疗方法
①对硬红斑/结节性红斑伴活动性肺结核患者予2个月抗结核强化治疗2HREZ(异烟肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d，吡嗪酰胺片1.5 g/d，乙胺丁醇片0.75 g/d)，然后予4个月抗结核巩固治疗4HR(异烟肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d)；
②对硬红斑/结节性红斑诊断明确，未发现活动性结核及非活动性结核感染证据，但γ干扰素释放试验阳性，PPD皮试阳性的潜伏结核感染患者予半年抗结核3联治疗半年6HRE(异烟肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d，乙胺丁醇片0.75 g/d)；
③对于2HREZ+4HR治疗方案不能耐受患者予6HRE抗结核治疗半年(异烟肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d，乙胺丁醇片0.75 g/d)，部分患者联合免疫调节剂和护肝药物治疗，以减轻症状及不良反应；
④未发现结核感染证据的脂膜炎患者，予抗炎、免疫调节(沙利度胺片、白芍总苷胶囊、复方甘草酸苷片联合)等对症支持治疗[6-7]。治疗后1、2、3、6、12个月分别进行随访，随访内容为临床表现、自觉症状及实验室检查指标的变化。
2.1 一般资料
33例患者中结节性红斑24例，硬红斑9例。男6例，女27例，男女比例为1 ∶4.5;平均年龄46岁(11～69岁);11～40岁11例，41～60岁17例，>60岁5例；
病程4 d～10年，平均10个月。
2.2 临床表现特征
如表1所示，发病部位累及四肢10例(全部为结节性红斑)，双下肢20例(硬红斑6例，结节性红斑14例)，单侧下肢3例(全部为硬红斑)。所有患者均有疼痛感。30例(90.91%)表现为红斑、结节、肿胀，其中1例硬红斑(3.03%)出现溃疡。6例(18.18%)出现发热、咳嗽、盗汗。4例(12.12%)有结核患者接触史。2例硬红斑患者同时伴有或先后出现丘疹性坏死性结核疹，2例结节性红斑患者伴有全身多关节疼痛。典型临床图片见图1A、1B。
表1 脂膜炎患者的临床表现 (例)Table 1 Clinical manifestations of patients with panniculitis (Case)
2.3 相关辅助检查
33例脂膜炎患者中有22例(66.67%)与结核感染相关，包括硬红斑9例,其中1例硬红斑合并活动性肺结核；
13例(54.16%)结节性红斑伴LTBI(QFT阳性，PPD皮试阳性或强阳性，未发现结核病)。硬红斑患者结核感染阳性率较结节性红斑患者明显增高(Fisher’s确切概率法，P=0.020)。异常指标比例由高到低分别为PPD皮试、肺部CT、QFT、ESR、CRP、狼疮二项、风湿病自身抗体，极少数患者合并梅毒感染或抗O抗体升高(表2)。
图1 脂膜炎患者临床图片 1A:结节性红斑患者，双下肢可见数个红斑、结节，压之感疼痛;1B:硬红斑患者，可见左下肢浸润性红斑，表面可见少许结痂、糜烂
表2 脂膜炎患者辅助检查结果 (例)Table 2 Results of examination in patients with panniculitis (Case)
2.4 组织病理学特点
33例脂膜炎患者均完成皮损组织病理活检+抗酸染色+直接免疫荧光。其中，22例与结核感染相关者组织病理可见炎症累及脂肪小叶或间隔，部分患者可见脂肪层中性粒细胞浸润、上皮样细胞肉芽肿及散在多核巨细胞。
9例硬红斑患者中，3例为小叶性脂膜炎，6例为混合性脂膜炎，3例可见干酪样坏死，5例可见上皮细胞肉芽肿及多核巨细胞(图2A、2B)，1例可见中性粒细胞脓肿及血管炎改变。
13例结节性红斑伴LTBI患者中混合性脂膜炎3例，间隔性脂膜炎10例，其中5例可见上皮细胞肉芽肿及多核巨细胞，3例可见嗜酸性粒细胞浸润，9例可见真皮血管周围中性粒细胞浸润及血管炎改变(图3A、3B)。
11例结节性红斑不伴有LTBI的患者中有1例间隔性脂膜炎，10例混合性脂膜炎。11例均可见真皮层血管周围及脂肪间隔淋巴细胞浸润，且均未见上皮样肉芽肿及多核巨细胞(表3)。
33例患者均完善抗酸染色、PAS染色、直接免疫荧光，未见阳性表现。
2.5 治疗效果
9例硬红斑患者均接受抗结核治疗，包括1例合并活动性肺结核患者予2HREZ+4HR方案，其余8例给予6HRE治疗，皮疹均消退。13例结节性红斑伴LTBI患者，实际接受抗结核治疗6例(予6HRE方案治疗)，皮疹完全消退4例，部分消退2例。其余7例拒绝抗结核治疗，予免疫调节治疗(沙利度胺片、白芍总苷胶囊、复方甘草酸苷片)，皮疹消退1例。接受抗结核治疗的结核感染相关脂膜炎患者比接受免疫调节治疗的治愈率高(Fisher’s确切概率法，P=0.002，表4)。
11例结节性红斑不伴LTBI患者给予免疫调节治疗(沙利度胺片、白芍总苷胶囊、复方甘草酸苷片)，皮疹均消退，有2例分别于停药1个月及停药2个月时复发，再次予免疫调节治疗(沙利度胺片、白芍总苷胶囊、复方甘草酸苷片)皮疹消退，至今无复发(表5)。
图2 硬红斑患者组织病理 2A、2B：表皮轻度增生伴轻度海绵水肿，真皮层血管周围见淋巴细胞浸润，皮下脂肪层见混合性脂膜炎改变，多灶性类上皮细胞肉芽肿形成，散在分布的多核巨细胞，灶性坏死(HE,2A:40×;2B:100×)
图3 结节性红斑伴LTBI患者组织病理 3A、3B：表皮未见明显改变，真皮浅层及深层血管周围灶性淋巴细胞浸润。见脂肪小叶、小叶间隔增宽，小血管扩张，周围灶状中性粒细胞及淋巴细胞、组织细胞及少许多核巨细胞浸润(HE,3A:40×;3B:100×)
表3 脂膜炎患者组织病理特征 (例)Table 3 Histopathological features of patients with panniculitis (Case)
表4 结核感染相关性脂膜炎患者抗结核治疗治愈率比较 (例)Table 4 Comparison of cure rates of anti-tuberculosis treatment in patients with tuberculosis infection-associated panniculitis (Case)
治疗期间33例患者均未见明显的肝肾功能损害，1例出现皮肤瘙痒。治疗后1、2、3、6、12个月分别对以上患者进行随访，均未发现明显不良反应及肝肾功能损害。
表5 脂膜炎患者治疗方案汇总Table 5 Summary of treatment plans for patients with panniculitis
结节性红斑与硬红斑为脂膜炎最常见的表现形式。硬红斑于1861 年由 Bazin 提出，临床表现为小腿屈侧大小不等结节，结节可破溃形成边缘不整的深溃疡，愈后可形成萎缩性瘢痕[9]。结节性红斑属于间隔性脂膜炎，临床特征是在下肢胫骨前区有压痛性红斑、结节，可伴有关节疼痛，部分称结核风湿症或Poncet关节炎，为结核病的一种特殊表现形式[10]，抗风湿药物治疗无效，抗结核治疗有效。脂膜炎患者全身皮下及脏器的脂肪组织均可受累，最常见于四肢。可发生于任何年龄及性别，好发于中年女性[1]。本文33例脂膜炎患者中男女比例为1 ∶4.5，平均年龄46岁。皮疹均发生于四肢，其中有2例结节性红斑伴有关节疼痛，在排除风湿免疫性疾病后考虑为Poncet关节炎。
目前认为，硬红斑与结节性红斑在发病机制上不完全一致。有研究[11]通过PCR在硬红斑患者的皮损中检出结核分枝杆菌的DNA。因此，认为硬红斑属于皮肤结核的一种，是由于结核杆菌感染引发的皮肤超敏免疫反应[12]。硬红斑患者通过联合抗结核治疗后皮疹可消退[2]，且硬红斑皮损处结核杆菌PCR阳性率可达80%[13]，故更加确定硬红斑属于皮肤结核。结节性红斑确切原因目前尚不清楚，有学者认为它是对各种抗原刺激的超敏反应[14]，也是某种系统性疾病的一个表现，包括感染、炎症性疾病、肿瘤或药物。国外流行病学显示结节性红斑最常见的原因是链球菌感染，其次是原发性肺结核、结节病、白塞病、炎症性肠病、药物和怀孕等[15]。因此，结节性红斑的发病也与结核感染相关。在我国及部分结核高发地区，7%的结节性红斑病例由结核菌感染引起[4]。我国流行病学调查显示，结节性红斑患者中，结核分枝杆菌干扰素-γ释放试验阳性率为59.4%[4]。在结节性红斑患者随访中，有近50%的患者先后出现结核病[16]，结节性红斑常作为结核的早期症状出现。本研究收集了9例硬红斑患者，QFT试验与PPD皮试均为阳性，提示与结核感染相关，其中1例合并活动性肺结核，2例同时伴有或先后出现丘疹性坏死性结核疹。24例结节性红斑患者中，13例(占54.16%)与结核感染相关。9例硬红斑患者与6例结节性红斑伴LTBI患者接受抗结核治疗，治愈率为86.67%，其余7例结节性红斑伴LTBI患者拒绝抗结核治疗，予免疫调节治疗，治愈率为14.29%。提示硬红斑患者的结核感染阳性率比结节性红斑患者高；
在结核感染相关的脂膜炎患者中，接受抗结核治疗比免疫调节治疗的治愈率高。
根据组织病理学改变，脂膜炎可分为小叶型、间隔型和混合型。与结核感染相关的脂膜炎病理特点主要为肉芽肿的形成，同时可出现较多的上皮样细胞浸润，病程晚期或病情严重时可见到干酪样坏死[17]。硬红斑的特征性表现主要为小叶性脂膜炎，肉芽肿及组织坏死的形成[18]。结节性红斑大多数为间隔性脂膜炎，一般无血管受累，炎症严重时可波及脂肪小叶，出现继发性血管炎的改变[19]。本文9例硬红斑患者中，3例伴有干酪样坏死，5例伴有上皮细胞肉芽肿及多核巨细胞。13例结节性红斑伴LTBI患者中间隔性脂膜炎10例，其中5例可见上皮细胞肉芽肿及多核巨细胞。11例结节性红斑不伴有LTBI的患者均可见真皮层血管周围及脂肪间隔淋巴细胞浸润，且均未见上皮样肉芽肿及多核巨细胞。虽然结核感染相关性脂膜炎在病理上有特征性的改变，但病理检查主要用于明确脂膜炎的类型，是否与结核感染相关还需实验室检查评估。故脂膜炎的诊断主要根据临床表现、组织病理及相关实验室检查综合分析。
结核相关性脂膜炎予抗结核治疗大多可取得理想效果。调查显示，接受三联(异烟肼、利福平及乙胺丁醇)抗结核药物治疗半年以上的硬红斑患者的复发率低于接受单药治疗的患者[19]。若皮疹复发，抗结核原方案治疗有效率降低，可加用糖皮质激素或免疫抑制剂[17]。除此之外，卧床休息、抬高患肢、避免吸烟在脂膜炎的治疗中也起到一定作用。本研究22例结核感染相关性脂膜炎患者，15例接受了抗结核治疗，治愈率为86.67%，提示无论是硬红斑还是结核感染相关性结节性红斑，针对病因治疗均可使皮疹消退。另外11例患者与结核感染不相关，具体病因不明，不能排除其他感染、药物、免疫等相关因素，在进行抗炎、免疫调节治疗后皮疹均消退。提示对于未发现结核感染证据的结节性红斑，免疫调节治疗可能有效。
综上所述，对于脂膜炎的诊断及病因的分析，需结合临床表现、实验室检查以及皮损组织病理综合判断。尤其在结核高发地区，结节性红斑患者完善结核相关筛查极其重要。
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