杨成昊，王静敏，李新宇，廖林丽，陈新宇，彭清华
1 湖南中医药大学 湖南长沙 410208
2 湖南中医药大学第一附属医院 湖南长沙 410007
高血压病（hypertension，HTN）是一种以动脉血压持续升高为特征的进行性“心血管综合征”[1]，因其导致的脑卒中、心力衰竭、慢性肾病、高血压性视网膜病变等靶器官损害不仅致残率、致死率高，而且严重消耗社会医疗资源，高血压病已经成为心脑血管疾病最主要的危险因素。根据2018年中国高血压防治指南[2]指出我国人群高血压患病率目前依然呈升高趋势，18岁及以上居民高血压患病率高达27.9%，相比过去的5次全国范围内高血压抽样调查，虽然各次调查总人数、年龄、和诊断标准不完全一致，但患病率总体呈增高趋势。
长期的高血压控制不佳会累及多个系统引起靶器官损害（Target organ damage，TOD）[3]如心血管、肾脏、脑血管和视网膜。其中视网膜动脉作为人体唯一可用肉眼直接观察的动脉，通过眼底观察可简便评估心、脑、肾等血管病变情况。相关文献显示[4]，眼底观察作为目诊最重要的内容之一，能够客观反映机体的生理病理状况。现代医学认为通过对眼底血管的研究可以了解全身微血管物质信息交换、循环代谢途径、生理病理机制等。视网膜微循环系统，即眼底动静脉及其分支血管也因具备评估循环系统的潜能而备受关注，常见的视网膜微循环障碍包括小动脉狭窄、动静脉交叉、视网膜出血、渗出、动脉瘤、视乳头水肿等。随着数字眼底图像处理技术的发展，定量地研究视网膜血管并将其异常指标与疾病相联系，一方面可通过眼底血管反映全身微循环的病理改变，从而评估其他心血管疾病的病理状态，另一方面反映血管相关疾病对靶器官的损害，进而在一定程度上可通过眼底检查评估靶器官损害程度与并发症发展情况[5]。
在祖国传统医学中眼睛的重要地位更是不言而喻的。中医目诊通过对眼底血管及形色进行阳亢、阴虚、痰湿等进行辨证，是中医望诊的延伸与补充。本研究通过纳入不同中医证型的高血压病患者，对其眼底进行定量分析，了解高血压病患者各证型眼底血管分布情况、血管管径、分支夹角、血管弯曲度，通过组间比较从而研究眼底结构异常以中医证型之间的关系，以期进一步把握高血压病的中医证治以及了解高血压病不同眼底改变，并有效提高中医对高血压病的辨证分型及指导临床用药，进一步推动中医目诊数字化的构建。
1 入组标准
1.1 纳入标准 ①符合西医诊断标准的高血压病患者或既往高血压病病史；
②性别不限，年龄18～85周岁；
③知情同意，志愿受试；
④具备2018年9月—2021年1月期间完整临床资料及实验室检查结果。
1.2 排除标准 ①继发性高血压，恶性高血压，不能合作者；
②糖尿病、严重肝肾病变及恶性肿瘤患者；
③妊娠高血压患者；
④中医辨证多证并见、不分主次，或证型复杂者；
⑤眼部其他疾患影响视网膜者。注：纳入标准与排除标准涉及眼病均指以单只眼为单位，即患者只要有一眼符合纳入标准且此眼不属排除标准情况，此眼即可入选。如果双眼均符合者，则随机纳入一只眼。
2 一般资料
收集2018年9月—2021年1月在湖南中医药大学第一附属医院住院明确诊断为高血压病的患者为研究对象，本研究最终纳入相关临床资料、实验室指标完整的有效病例363例，其中男172例，女191例，平均年龄（64.55±13.61）岁。
3 样本量估算
根据2018年《中国高血压指南修订版》，我国18岁及以上居民高血压患病率为27.90%（π），通过样本量计算公式①，假设容许误差δ为5.00%，通过t界值表查得自由度为∞时，u0为1.96。通过样本量公式求得需要纳入309例高血压病患者，假设存在20%的样本丢失率，即需要纳入高血压病患者370例左右。
4 检测指标与方法
4.1 中医证型诊断 本研究根据患者临床资料及中医临床诊断记录表，对受试者进行解释说明并签署知情同意书后，进行问诊记录。调查问卷有调查医师记录，由2位具有执业医师资格的主治中医师进行证型判断。根据《中药新药临床研究指导原则》中高血压病的中医证型诊断标准，分为肝火亢盛组（GHKS组）、阴虚阳亢组（YXYK组）、痰湿壅盛组（TSYS组）和阴阳两虚组（YYLX组）。
4.2 眼底图像采集与基于改进的U-Net眼底血管分割 眼底照相采用日本拓普康免散瞳眼底照相机（TRC-NM6S）。本研究采用改进的U-Net[6-13]，在编码部分用GCN+BR运算，并对图像进行预处理，加入改进的自适应注意力机制，去除背景中的噪声部分，最后采用DenseNet[14]的方法防止过拟合。为保证纳入眼的统一性，眼底图像以右眼为准，若纳入眼为左眼，则采用计算机镜像处理。由于各中医证型间高血压性视网膜病变分级分布存在差异，不具有齐同性，因此采用分层抽样法各证型抽取10张眼底图像进行视网膜数据提取对比。
4.3 视网膜血管管径测量 半自动化视网膜微血管测量软件VAMPIRE（Vascular Asesment and Measuremnt Platform for Images of the Rtina，Version 1.0，Schol of Computing，University of Dunde and University of Edinburgh，UK）是一款被国际社会广泛应用于视网膜血管病的临床研究。将眼底图像以JPEG格式导入VAMPIRE软件，经软件自动识别及手动校正视盘边缘，距视盘边缘0.5～1倍视盘直径（Papilla Disc，PD）之间选取注释点，每张眼底图像分别取管径最宽的动脉和静脉各6个点，每个点分别测量3次，记录并取其平均值为视网膜动脉和视网膜静脉的投影当量，即图像上的像素值。分别测量眼底图像原图后，采用U-Net分割出的图像再测量进行数据校正。
4.4 视网膜血管分支夹角 应用ImageJ软件处理眼底图像，在距离视盘0.5-3PD的范围内进行血管分支夹角的测量，以分支血管的分叉点为圆心，任意长度为半径画圆，连接圆心与分支血管和圆的交点，通过软件自带的Angle Tool进行角度测量。分别测量眼底图像原图后，采用U-Net分割出的图像再测量进行数据校正。
4.5 视网膜血管平均曲率 曲率可用于表明曲线在某一点的弯曲程度，利用ImageJ软件Kappa插件可以计算有限长度内曲线的平均曲率以反映血管的总体弯曲情况。分别计算眼底图像1-3PD范围内颞下动静脉主干的平均曲率以及颞上动静脉的平均曲率分别测量眼底图像原图后，采用U-Net分割出的图像再测量进行数据校正。
5 统计学方法
使用SPSS21.0（Staistcal Product and Service Solutions，version 21.0，International Busines Machines Corpation，United Staes）统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，若符合正态分布，两组间比较用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，若满足方差齐性用one-way ANOVA分析；
若方差不齐则采用Kruskai-Wallis H秩和检验，组间两两比较使用LDS检验。计数资料以构成比、频数表示。所有统计检验采用双侧检验，检验水准α定为0.05。
1 一般资料
依据研究纳入和排除标准，本研究共纳入研究对象363名患者的363只眼，均来源于2018年9月—2021年1月湖南中医药大学第一附属医院。年龄范围23～85岁，平均年龄（64.55±13.61）岁，其中男172例，女191例。高血压病各证型分布情况见表2。
表2 363名高血压病患者中医证型分布情况
经单因素方差分析，阴虚阳亢组与痰湿壅盛组间年龄存在差异（P=0.04），其余各组间年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。各组间性别差异均无统计学意义（P＞0.05）。
图5 各证型眼底图像
2 高血压性视网膜病变分级
363例高血压病患者参照Keith-Wagener和Barker分类法，各证型高血压性视网膜病变分级情况见表3、图6。
表3 高血压性视网膜病变分级情况
图6 高血压性视网膜病变分级情况
3 视网膜血管管径
采用one-way ANOVA进行分析，各组间颞上静脉、颞上动脉存在差异，其中颞上静脉痰湿壅盛组明显细于其他三组（与肝火亢盛组比较P=0.001，与阴虚阳亢组比较P=0.006，与阴阳两虚组比较P=0.001），而肝火亢盛组、阴虚阳亢组和阴阳两虚组三组间差异无统计学意义（P＞0.05）。颞上动脉肝火亢盛组粗于痰湿壅盛组（P=0.032）且粗于阴虚阳亢组（P=0.049），与阴阳两虚组无明显差异（P＞0.05），而阴虚阳亢组、痰湿壅盛组和阴阳两虚组三组间差异无统计学意义。颞下动静脉各组间差异无统计学意义。各证型视网膜血管管径情况见表4、图7。
表4 视网膜血管管径情况
图7 视网膜血管管径情况
4 视网膜血管分支夹角
各证型间仅颞上静脉的血管分支夹角存在差异（P1=0.050），而其余视网膜血管组间无明显差异（P1＞0.05）。颞上静脉中血管分支角度痰湿壅盛组明显小于肝火亢盛组和阴虚阳亢证，差异具有统计学意义（P2=0.030，P2=0.014），其余组间比较无统计学意义（P2＞0.05）。见表5。
表5 视网膜血管分支夹角情况
5 视网膜血管弯曲程度
平均曲率是微分几何中一个“外在的”弯曲测量标准，可用于反映一条血管的总体弯曲情况。各证型间静脉的血管弯曲情况无明显差异（P1＞0.05），视网膜动脉的血管弯曲情况存在明显差异（P1=0.020，P1=0.003）。根据血管平均曲率可知肝火亢盛组＞痰湿壅盛组＞阴虚阳亢组/阴阳两虚组，其中肝火亢盛组与阴虚阳亢组/阴阳两虚组比较各动脉均存在明显差异（P2＜0.05），而与痰湿壅盛组比较各动脉差异较小（P2＞0.05）。此外痰湿壅盛组较阴虚阳亢组的颞上动脉平均曲率大（P2=0.040），较阴阳两虚组的颞下动脉平均曲率大（P2=0.032）。其余各组两两比较差异均无统计学意义（P2＞0.05）。各视网膜血管平均曲率情况见表6。
表6 视网膜血管弯曲情况
1 高血压病与高血压性视网膜病变相关性的认识
高血压病的发病早期可导致全身小动脉病变，随着高血压的进展，通常会出现血管管径、管壁的各种病理改变，最终导致动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）的形成。视网膜血管是人体唯一直接可见的，在视网膜上与高血压相关的变化都可被看作是高血压性视网膜病变（hypertensive retinopathy，HRP）。视网膜血管是了解全身血管疾病的窗口。已有研究表明通过观察高血压病患者的视网膜血管病变可了解冠心病、左室肥大、脑卒中等心脑血管疾病患病情 况[15-17]。在未确诊高血压病的患者中发现高血压性视网膜病变而早期介入治疗有可能降低患者在未来患心脏病或中风的风险[18-19]。
高血压对眼的影响深远，长期缓慢持续的高血压，可使视网膜动脉由功能性血管痉挛，逐渐发生管壁弥漫性细胞增生、弹力纤维增生、玻璃样变性，从而导致管径逐渐狭窄，发生慢性HRP；
若血压在短期内急剧升高，可引起视网膜及脉络膜血管失代偿，使血管壁细胞肿胀、破裂而渗出性增加，发生急性HRP[20]。由于血压升高导致血-视网膜屏障受到破坏将引起一系列视网膜微血管改变，包括广泛性和局灶性视网膜小动脉狭窄、动静脉切迹、视网膜出血、微动脉瘤，严重时还会发生视盘和黄斑水肿。通过眼底观察可见，高血压性视网膜病变最初由于全身高血压的稳态反应导致血管舒缩张力增加而继发视网膜小动脉广泛狭窄，随后血管壁发生内膜增生、透明变性等结构改变，此时可看到视网膜血管微动脉瘤形成、血管局灶性或弥漫性狭窄而出现Gunn征[21]，也被称为“夹伤”或“刻痕”的血管交叉压迫现象以及血管“铜丝”或“银丝”样改变。随着血压的升高，神经纤维层局灶性缺血而可见“棉绒斑”，即“软性渗出”。当血-视网膜屏障被破坏而继发出现脂质随血液一同渗出血管出现“硬性渗出”。在恶性高血压患者中还可见到不同程度的视乳头水肿。
中医将“高血压性视网膜病变”依据其临床表现归属于“暴盲”、“内障”的范畴，《景岳全书》记载“内障者，外无云豁，而内有遮蔽。”于本病临床表现相似。《审视瑶函》“此症谓目平素别无他症，外不伤于轮廓，内不损乎瞳神，倏然盲而不见也。其故有三，曰阴孤，曰阳寡，曰神离……屡有因头风痰火，元虚水少之人，眩晕发而盲着不见。”认为风阳上扰、痰火上蒙是本病的基本病机；
《医宗金鉴·眼科心法要诀》中“内障之病，皆因七情过伤……脏腑受损，精气不能上注于目。”指出情志过及亦是本病的主要病因。关国华教授[22]认为此病多因阴虚不能制火，内伐脏腑，肝失调达，气机不畅，血行瘀滞，以至目失所养发为“内障”。余月娟[23]将本病分为三个证型：肝阳上亢证、水湿上泛，痰浊上蒙证和肝肾阴虚，虚火上炎证，认为急性期多见肝阳上亢，肝火上炎、痰火蒙蔽清窍，而后期则多为水湿上泛，肝肾阴虚，虚火上炎所致。陶丽丽等[24]参照《中药新药临床研究诊断原则（试行）》中高血压中医证型分型标准和1988北京会议血瘀证分型标准以及虚证辨证标准将高血压性视网膜病变分为阴虚阳亢、痰浊壅盛、痰瘀互阻和气虚血瘀四个证型，各证型中阴虚阳亢患者最多，随着病程延长，痰浊壅盛和痰瘀互阻的比例逐渐上升。
高血压性视网膜病变虽无统一的中医辨证标准，但究其病机，现代医家根据经典古籍或结合临床经验认为高血压性视网膜病变的病因病机在于肝肾阴阳失调，阴虚阳亢，肝阳化风，风火上攻，气血逆乱。较之中医对高血压病的认识，二者病机大致相同，涉及主要病位肝、肾、脾，病理因素均有风、火、痰、瘀、虚。病理演化过程相似，初期以肝火、痰瘀为主，后期多见虚证或虚实夹杂。
本研究通过对363名高血压病患者的眼底图像依据Keith-Wagener-Barker分类法进行高血压性视网膜病变分级发现肝火亢盛证患者视网膜病变分级多以Ⅲ级为主，视网膜病变程度较为严重，而痰湿壅盛证和阴阳两虚证均以Ⅱ-Ⅲ级为主，阴虚阳亢组以Ⅰ级为主。肝火亢盛患者多为高血压病急性期邪气盛而正气未衰，24h平均收缩压较高[25]，病情较急，故视网膜血管病变较为严重。而痰湿壅盛和阴阳两虚眼底病变比较并无明显差异。提示或可通过高血压病的中医证型预测视网膜血管病变程度，进而预测靶器官的损伤程度。
2 高血压病的证型分布
本研究共纳入高血压病患者363例，年龄范围25～85岁，平均年龄（64.55±13.61）岁，其中男172例，女191例，参照《中药新药临床研究指导原则》第二章第二节“中药新药治疗高血压病的临床研究指导原则”将高血压病分为肝火亢盛、阴虚阳亢、痰湿壅盛和阴阳两虚四个中医证型，并通过收集临床病例363例观察高血压病的中医证型分布，其中痰湿壅盛（34.9%）占比最多，其次肝火亢盛（23.1%），阴阳两虚（21.9%）、阴虚阳亢（20.1%）。各证型间性别差异并不大，但年龄差异上阴虚阳亢证的患者普遍年长于痰湿壅盛证的患者。本组研究数据与其他研究不完全相同，由于湖南地区为大陆性亚热带季风湿润气候，四季不分明，多降雨，多湖泊，且湘蜀之人兹嗜辛辣，故湘地之人外湿难除、内易化火生痰而多见舌苔腻、脉滑等痰湿壅盛之症。《素问·阴阳应象大论》有云“年四十而阴气自半，起居衰矣”解释了年龄对证型分布的影响，由于人类生、长、壮、老、已的生理节律，老年人多可见肾精亏损、血气衰、肌肉不滑，荣卫之道涩等虚证，且受诸多外界疾病诱因的影响，外邪引动内虚，因此下虚上实的阴虚阳亢证更多见于年长之人。
3 高血压病中医证型与视网膜血管形态的相关性
视网膜血管是人体唯一可以通过非侵入性的方式可直接观察到的血管，视网膜血管作为全身微循环的一部分，在研究人体微循环与疾病相关有着重要意义。使用半自动计算机技术对视网膜血管进行测量时常具有良好的测量重复性[26]。利用数字图像处理技术可以获得视网膜血管相关的形态学特征，并定量的将视网膜血管的异常指标与疾病的病理相联系。
詹前贤等[27]对视网膜动脉硬化与中医证型关系初探中提出动脉硬化与痰浊、血瘀、血虚关系密切。白春锦[28]等关注高血压病患者血流动力学改变发现阴阳两虚患者血液流变学指标明显低于其他证型组。段开骏等观察不同中医证型高血压病病人的颅内动脉脑血流动力学变化，得出高血压病患者各中医证型多伴不同程度的颅内血流速度、脉动指数的异常。Wong TY等[29]也发现视网膜动静脉比值越小，高血压病的发病率越高。窦帅[30]等通过对视网膜血氧饱和度的定量测量，发现各证型中动静脉血氧饱和度存在差异，其中肝火亢盛组的血氧饱和度最高，痰湿壅盛组最低，阴虚阳亢组与阴阳两虚组的值居于二者之间。有研究[31]收集了561例高血压病患者比较各证型间视网膜动静脉之比存在差异其中肝火亢盛证对其影响最大，而阴阳两虚证影响最轻。
基于目前已有的研究，本研究测量视网膜血管管径、分支夹角、平均曲率用以比较各证型动静脉管径、分支夹角、弯曲程度的差异。结果显示痰湿壅盛组的颞上静脉最细、血管分支夹角最小，而肝火亢盛组颞上动脉最粗，动脉迂曲程度肝火亢盛组最为大，其次为痰湿壅盛组，而阴虚阳亢组与阴阳两虚组动脉偏直，各证型间颞下动静脉管径差异较小，颞上动脉与颞下动静脉血管分支角度均无明显差异，各证型间视网膜静脉弯曲程度比较无统计学意义。中医认为，肝火上炎证中火为无形之阳邪，入于血脉则易迫血妄行，导致血流加快、血脉喷张。而痰湿壅盛，湿浊中阻，阻碍气机，导致血行不畅，甚则痰瘀互阻，而见脉道狭小，分而不开。由于阴虚阳亢与阴阳两虚多为邪实导致正虚，病情迁延日久，故动脉弹性降低，动脉硬化程度更甚而出现动脉变直。提示中医证型可能成为一种潜在意义的分类指标为判断高血压病的病程、预后等提供额外信息。
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