张新龙，宫玉锁，，陈国栋，刘建平，张爽，薛永婷，刘同科，黄康
1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；
2.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050
骨质疏松症（osteoporosis，OP）是以骨密度减少、骨组织微观结构损坏和强度降低为表现的全身骨骼系统疾病。我国60 岁以上老年人OP 患病率为36%[1]，严重影响中老年人健康和生活质量。OP导致的骨折发病率呈逐年上升趋势，因此，OP的预防十分重要。中药保健对预防OP有独特优势，增加骨密度是国家市场监督管理总局公布的保健食品24 个功能之一[2]，骨质疏松者、中老年人为适用人群。现有增加骨密度的中药保健品存在一定问题，如没有中医辨证分型及对应功效、中药配方原料命名不规范等，不能充分发挥中药的优势。因此，本研究检索药智网，获取防治OP中药保健品及中成药的成分、剂型、标志性成分含量、适宜使用人群、不适宜人群等信息，对中药保健品组方规律等进行归纳总结分析，为增加骨密度的中药保健品研发提供新组方、新思路。
1.1 数据来源
在药智网保健食品数据库（https://db.yaozh.com/baojian/），保健功能项中以“增加骨密度”为关键词进行检索；
在药智网中成药数据库（https://db.yaozh.com/chufang），功能主治项以“骨质疏松”“骨密度”为关键词检索数据。检索时间范围为建库至2022年2月。
1.2 纳入标准
①主要成分含中药原料的口服保健食品和中成药。②产品详细注明配方信息。③功效可单一防治OP，也可兼顾除防治OP外的其他功效。
1.3 排除标准
①相同处方、相同剂型的产品；
②只有辅料含中药原料的产品；
③配方成分不详细的产品。
1.4 数据录入
分别建立防治OP保健食品、中成药处方数据库，包含产品基本信息如名称、剂型、主要成分、功能、适宜人群等。参照2020年版《中华人民共和国药典》[3]和《中药学》[4]对中药名称进行规范化，如“枸杞”规范为“枸杞子”。以上过程由2名数据加工人员独立完成，经第3人审核，确认无误后纳入数据库。
1.5 数据分析
将上述规范后的药物录入Excel2016，利用中医传承辅助平台V2.5进行关联规则分析和聚类分析。
2.1 保健品概况
2.1.1 数量
获得国产增加骨密度的保健品694种，组方重复48种，未公布配方45种，对剩余601种保健品信息进行分析。因配方由主要成分和辅料组成，辅料的中药成分可能作为产品制作过程的塑形剂、矫味剂等，故统计时只统计主要成分含中药的保健品。最终统计主要成分含中药的保健品有319种，占53.08%。
2.1.2 剂型
319种中药保健品剂型主要为胶囊（180种），其次为片剂（84种）、粉剂（24种）、颗粒剂（22种）、茶剂（1种）、丸剂（1种）等。
2.1.3 保健功能
319种中药保健品功能只涉及增加骨密度的有249种，兼有其他保健功能的有70种，包括调节免疫42种、延缓衰老10种、改善睡眠8种、美容（祛黄褐斑）3种、调节血脂2种、改善营养性贫血2种等。
2.1.4 适宜人群与不适宜人群
增加骨密度功能的适宜人群为“中老年人”“缺钙”“OP患者”。319种中药保健品未注明不适宜人群的10种，无不适宜人群的33种，不适宜人群中儿童及孕产妇占比最大，为79.62%（254种），妇科肿瘤患者及有妇科肿瘤家族史者占15.36%（49种），慢性腹泻患者占0.6%（2种）。
2.1.5 化学成分
601种成分公开的保健品中，常见的7种成分分别是碳酸钙（342种）、硫酸软骨素（210种）、氨基葡萄糖盐酸盐（173种）、维生素D（168种）、酪蛋白磷酸肽（138种）、胶原蛋白（98种）、大豆异黄酮（88种）。
2.1.6 用药频次
319种中药保健品共包含中药89味，累计使用频次754次。使用频次≥20的中药有8味，共使用390次，占51.72%，分别为淫羊藿（94次）、骨碎补（86次）、大豆（48次）、杜仲（40次）、珍珠（37次）、葛根（36次）、补骨脂（27次）、枸杞子（22次）。
2.1.7 性味归经
89味中药药性频次分别为温（384次）、平（210次）、寒（101次）、凉（58次）、热（1次）；
药味为甘（542次）、辛（204次）、苦（200次）、咸（75次）、酸（48 次）、涩（20 次），分别归肾经（476 次）、肝经（461次）、脾经（269次）、肺经（196次）、心经（192次）、胃经（114次）、大肠经（102次）、胆经（21次）、心包经（2次）、膀胱经（1次）。
2.1.8 中药保健品关联规则分析
设置支持度个数≥10，对319种中药保健品涉及的89味中药进行关联规则分析，得到10个药物组合，结果见表1。
表1 89种增加骨密度中药关联规则（支持度个数≥10）
2.2 中成药概况
2.2.1 组方情况
共获得防治OP中成药信息22条，去除重复信息1条，最终得到21种防治OP中成药。21种中成药剂型分别为胶囊12种、颗粒剂4种、片剂2种、口服液1种、合剂1种、散剂1种。
2.2.2 功效与证型
21种中成药功效按出现频次由高到低依次为补肾强（壮、健）骨17次、止痛15次、滋补肝肾（养肝补肾）9次、补肾活血7次、活血通络（化瘀）5次、补肾益气2次、祛风除湿2次、补肾益精1次、消肿止痛1次。涉及证型5个，分别是肝肾不足9次、肾虚（阴虚、阳虚）5次、瘀血阻络5次、气血不足2次、风寒湿痹2次。
2.2.3 用药频次及药性
防治OP的中成药共包含中药64味，累计使用141次。使用频次≥5 的中药有6 味，分别为淫羊藿（12次）、熟地黄（7次）、骨碎补（7次）、续断（6次）、牡蛎（5次）、补骨脂（5次）；
药性为温性（71次）、平性（32次）、寒性（31次）、凉性（4次），药味为甘（76次）、苦（60次）、辛（47次）、咸（12次）、酸（9次）、涩（4次）；
归经为肝经（102次）、肾经（89经）、脾经（38次）、心经（26次）、肺经（25次）、胃经（15次）、大肠经（5次）、膀胱经（4次）、心包经（4次）。
2.2.4 中成药关联规则分析
对21种中成药所含的64味中药进行关联规则分析，设置支持度个数≥5，置信度≥0.7，得到熟地黄-淫羊藿、续断-淫羊藿2 个药物组合，置信度分别为0.714 28、0.833 33。
3.1 现状分析
OP主要由骨代谢异常引起，开始阶段无明显症状，随着病情变化，患者易出现乏力、腰背疼痛，并逐渐发展为全身骨骼疼痛，易发生骨折，出现驼背等脊柱变形情况[5]，严重影响中老年人的生活质量。《难经》有关于“骨痿”的记载，“五损损于骨，骨痿不能起于床……骨痿不能起于床者死”，可见OP危害不可小觑。截至2022年2月，我国现有319种具有增加骨密度功能的中药保健品和21种防治OP的口服中成药。在保健品数据库中增加骨密度的保健品只占2.504%，且主要成分含中药的更少，可见针对增加骨密度的保健品数量极少。原发性OP涉及不同中医证型，而市面上销售的含中药成分的保健品基本无中医证型的区分，在使用保健品时会出现不对证的情况。中药保健品的优点在于安全、无毒副作用、适宜人群广。本研究分析发现，增加骨密度中药保健品剂型以胶囊为主，可能是胶囊可以掩盖药物不良气味，提高药物稳定性，生物利用度较好，服用携带方便。保健品功能除增加骨密度外，还兼有调节免疫、延缓衰老、改善睡眠功能，可见人体免疫功能、衰老、睡眠质量均与骨密度相关，在OP的产生及发展过程中，T淋巴细胞、B淋巴细胞、白细胞介素-17、肿瘤坏死因子-α等发挥着重要的调节作用[6]。所使用中药药性偏温，味多甘、辛，归经与五脏相关，主要以归肾经、肝经、脾经的药味最多。温性药能升补阳气，增强人体机能，活血通络，减轻OP患者的疼痛，促进免疫。甘味药主治虚证及痛证，使用甘、辛味药符合滋补脏腑、补益气血、缓急止痛的治疗原则。酸涩之药主收敛，用量最少，恐留邪而耽误病情转归。《医宗金鉴》有“痿病足兮痹病身……始晓虚实别有因”，可见OP同时存在“痿”和“痹”，《素问·痿论篇》有“肾气热……发为骨痿”，以及治痿独取阳明等诸多中医理论认为OP发生、防治与肝、肾、脾三脏有关。目前防治OP多以肉桂、熟地黄、山药、黄芪、菟丝子、丹参为君药，辅以淫羊藿、骨碎补、补骨脂等。《三因极一病证方论》即有加味四斤丸治疗肝肾亏虚所致痿证的记载，方有肉苁蓉、牛膝、天麻、鹿茸、熟地黄等药物，与现在防治OP的组方颇为相似。防治OP的中成药与中药保健品分析结果基本一致。
老年人是增加骨密度保健品的主要适宜人群，不适宜人群为孕产妇、儿童及妇科肿瘤患者，主要由于老年人满足OP发生条件——骨形成减少，骨吸收增加。防治OP中药如淫羊藿有一定的性激素样作用，因此，儿童及激素依赖型肿瘤患者需慎重使用。另外，该类保健品多含温补类药物，儿童属于至阳之体，不宜服温补之品，且温补之品易使激素分泌紊乱，导致儿童性早熟；
孕产妇不宜使用药品，易致体内激素紊乱，导致婴儿上火、便秘。中药保健品常见成分包括碳酸钙、硫酸软骨素、氨基葡萄糖盐酸盐、维生素D、酪蛋白磷酸肽、胶原蛋白、大豆异黄酮，以上是构成骨骼的主要成分，也是中老年人普遍流失的成分。但上述成分也有一定不良反应，如大豆异黄酮具有雌激素样作用[7]，可引起早熟、流产等生殖毒性，在发挥抗癌、抗OP等有益作用的同时，会影响雄性动物的内分泌系统，并产生实质性病理变化[8]。所以保健品的研发及制作过程要严格控制成分含量，产品说明书应详细、准确说明不适宜人群。
3.2 数据挖掘
通过中医传承辅助平台的无监督熵层次聚类对防治OP的319种中药保健品和21种中成药组方进行分析。方中淫羊藿、杜仲、大豆、葛根、补骨脂、骨碎补、枸杞子等经现代研究显示均具有防治OP作用。淫羊藿提取物可抑制破骨细胞分化[9-10]；
骨碎补提取物能通过上调骨形态发生蛋白2 mRNA表达，促进成骨细胞分化[11]；
大豆提取物可通过调节肠道菌群增加骨密度[12]；
杜仲能通过调节AGE-RAGE、Notch等信号通路防治OP发展[13-14]；
葛根提取物可提高雌激素水平、调控氧化应激反应，从而增加骨密度[15]；
补骨脂提取物通过调控AP-1和AKT通路增加骨密度[16]；
枸杞子中槲皮素可以通过调节骨保护素等抑制破骨细胞形成[17]。
随着社会发展，我国人口老龄化程度日益严重，骨质疏松发病率逐渐升高，OP的预防大于治疗，而现有增加骨密度的保健品已经无法满足人们需求，需要加大研发力度，引入中医辨证论治思维，研发出更精准、更有效、更惠民的防止OP中成药及保健产品。
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