世淑兰 ，邱丽娟 ，奎莉越 ，苏 敏 ，周百灵 ，李荣杰 ，孙建明
（1）云南省儿童医学中心/昆明市儿童医院检验科，云南 昆明 650228;2）云南省儿童健康与疾病临床医学研究中心药剂科，云南 昆明 650228）
急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是儿童常见的白血病。目前，药物化疗是ALL 的治疗主要方式，但由于药物化疗常导致免疫功能低下、骨髓抑制等副作用，因此，化疗后患儿易继发感染。有研究报道急性白血病患儿化疗后感染率可达28.83%～80.6%，而感染是导致ALL 儿童死亡的重要原因之一[1-3]。因此，及时、有效诊断ALL 患儿是否合并感染，为临床早期诊断和治疗提供可靠依据非常必要，也是改善预后，延长生存期的关键。
血液中或者其他体液培养出细菌是临床判断ALL 合并感染的金标准，但由于血培养阳性率及灵敏度不高、培养时间长，还可能存在污染菌等缺点[4]，待培养结果回报时，常会错过治疗的最佳时机。白介素-6（interleukin-6，IL-6）及白介素-10（interleukin-10，IL-10）与细菌感染密切相关，有关文献报道，IL-6、IL-10 可以作为脓毒血症、细菌感染诊断的重要指标[5]。降钙素原（procalcitonin，PCT）及超敏 C 反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）是常用细菌感染性疾病重要标志物[6]，当机体受到细菌感染时会升高。本研究通过对昆明市儿童医院收治的141 例ALL 患儿为研究对象，探讨外周血中IL-6、IL-10、PCT 及hs-CRP 在ALL 患儿合并感染中的诊断价值，为ALL 合并感染的临床诊断提供参考，现报道如下。
1.1 研究对象
2018 年1 月至2019 年12 月昆明市儿童医院收治的141 例ALL 患儿。纳入标准：（1）参照儿童ALL 诊断标准[7]。入院后完善相关检查，所有患儿均依据MICM 即（骨髓细胞形态学、免疫表型、分子生物学及细胞遗传学）分型明确诊断为ALL；
（2）入组前2 周内未使用过抗生素。排除标准：（1）ALL 以外的其他类型白血病；
（2）合并其他系统肿瘤；
（3）合并自身免疫缺陷病；
（4）合并病毒感染及真菌感染的ALL 患儿；
（5）放弃治疗的患儿。参照相关感染标准[8]，根据是否合并感染分为感染组92 例，未感染组49 例。根据感染标准及感染程度分级[9]。轻度感染组：低热或不发热，血压、心率基本正常，局部症状可不累及系统，无休克；
重度感染组：处于休克前期或无休克，体温＞ 38.5 ℃且持续3 d 以上，心率加快，血压基本正常，可累及2 个系统。所有本研究经我院伦理委员会审核批准，且取得患者或其监护人的知情同意，并签署了知情同意书。
1.2 研究方法
所有研究对象空腹采集静脉血4 mL，其中2 mL 置于EDTA 抗凝管中，采用iCHROMA Reade 仪进行hs-CRP、PCT 检测，按照试剂说明书进行。另外2 mL 静脉血置于干燥管中离心3 500 r/min，离心10 min，留取血清保存于-80 ℃用于 IL-6、IL-10 细胞因子检测。IL-6、IL-10采用流式细胞仪进行检测。每个项目检测前均进行室内质控，在控后方可进行检测。
1.3 统计学处理
采用SPSS20.0 软件对数据进行分析，计数资料以例（n）或百分比（%）表示。用均数±标准差（）描述正态分布的数据、用四分位间距[M（P25，P75）]描述非正态分布的数据，正态分布的数据组间两两比较用t检验，非正态分布的数据用MannWhitney U 检验；
多组间比较用Kruskal-Wallis H或方差分析检验，P＜ 0.05 为差异有统计学意义。
2.1 2 组研究对象一般临床资料比较
感染组、非感染组，2 组患儿性别、年龄之间比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表1。ALL 合并感染组患儿感染部位以呼吸道感染最高占51.09%，其次是口腔感染（13.04%）和肛周感染（9.78%），见表2。
表1 2 组研究对象的一般资料比较Tab.1 Comparison of general datas among the two groups of subjects
表2 ALL 合并感染组患儿感染部位分布Tab.2 Distribution of infection sites in children with ALL co-infection group
2.2 2 组研究对象外周血中IL-6、IL-10、PCT、hs-CRP 水平比较
ALL 合并感染组的4 个感染指标水平均高于无感染组，2 组研究对象的4 个感染指标之间比较P＜ 0.05，差异有统计学意义，见表3。
表3 2 组研究对象外周血各感染指标水平比较[M（P25，P75）]Tab.3 Comparison of the levels of infection indicators in peripheral blood of two groups of subjects [M（P25，P75）]
2.3 轻度感染组与重度感染组外周血中IL-6、IL-10、PCT、hs-CRP 水平比较
重度感染组中4 个感染指标水平均高于轻度感染组，其中重度感染组中的IL-6 和hs-CRP 与轻度感染组之间差异有统计学意义（P＜ 0.05），而重度感染组中的IL-10 和PCT 与轻度感染组之间差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表4。
表4 重度感染组与轻度感染组的ALL 患儿外周血中各感染指标水平比较（，[M（P25，P75）]）Tab.4 Comparison of levels of infection indicators in peripheral blood of children with ALL in severe infection group and mild infection group（，[M（P25，P75）]）
表4 重度感染组与轻度感染组的ALL 患儿外周血中各感染指标水平比较（，[M（P25，P75）]）Tab.4 Comparison of levels of infection indicators in peripheral blood of children with ALL in severe infection group and mild infection group（，[M（P25，P75）]）
*P ＜ 0.05。
2.4 外周血 中IL-6、IL-10、PCT、hs-CRP 对ALL 患儿感染诊断效能分析
以未感染组为对照，根据各指标对应的ROC曲线下面积（AUC）大小来判断其诊断效能。IL-6、IL-10、PCT 及hs-CRP 对ALL 患儿合并感染的AUC 值均大于0.5，提示4 个感染指标对ALL 患儿合并感染有一定诊断价值，其中IL-6 的AUC较大为0.887，4 个指标联合检测对ALL 合并感染诊断AUC 值最高达0.923，见表5，表6、图1。
图1 各感染指标诊断ALL 患儿合并感染的ROC 曲线图Fig.1 ROC curve of each infection index in the diagnosis of ALL children with co-infection
表5 各感染指标在儿童ALL 合并感染中的预测诊断效能（%）Tab.5 Predictive diagnostic efficacy of infection indicatorsin children with ALL co-infection（%）
表6 外周血中IL-6、IL-10、PCT 及 hs-CRP 对ALL 患儿合并感染诊断的效能评估Tab.6 Evaluation of the diagnostic efficacy of IL-6、IL-10、PCT and hs-CRP in peripheral blood of children with ALL co-infection
目前，药物化疗仍然是ALL 治疗主要方式，而化疗药物常会导致骨髓抑制，使得ALL 患者容易发生感染，而感染是ALL 患儿死亡的重要原因之一[10]。受化疗药物的多种副作用的影响ALL患儿感染时多无明显的临床症状，大部分患儿仅表现为发热，尤其是感染初期一般不会出现明显的感染症状如红肿、充血等。由于化疗患儿机体免疫功能下降容易导致感染加重、感染扩散[11]。因此，寻找快速、特异的炎症指标对ALL 合并感染的诊断非常重要。
IL-6 与细菌感染密切相关的细胞因子。有关研究表明，IL-6 可以用于细菌感染与病毒感染的鉴别，而且IL-6 的水平与感染的严重程度有关[12]。本研究显示，ALL 合并感染组中IL-6 水平明显高于非感染组和对照组，其的诊断效能高于IL-10、hs-CRP 及PCT。且重症感染组中的IL-6 水平明显高于轻度感染组，这与刘颖[12]报道的一致。提示，IL-6 在ALL 合并感染中的诊断有较高的诊断价值，且升高的幅度与感染程度有关。因此，在ALL 患儿化疗中进行外周血IL-6 的检测，不仅有助于临床对ALL 合并细菌感染的诊断，还可用于ALL 合并感染的严重程度的判断。
IL-10 是由B 细胞刺激激活的抗炎细胞因子，当机体受到感染时会升高。有研究显示，IL-10与脓毒血症密切相关[13]，在急性白血病合并感染的患儿血清中含量明显升高[5]。本研究结果显示，在ALL 合并感染组患儿外周中IL-10 明显高于无感染患儿，与萧建华等报道一致[5]。但在重度感染与轻度感染ALL 患者中的诊断价值不大，两者间差异无统计学意义，可能与本次研究中重度感染患者数量偏少有关，需扩大样本量进行证实。
PCT 是由甲状腺C 细胞分泌的，是机体重要的炎症因子，当机体受到细菌感染时血液中PCT水平会明显的升高。许多研究证实，PCT 可用于细菌感染早期诊断及鉴别诊断的重要感染指标[10，14]。本研究结果显示，在ALL 合并感染的患儿外周血中PCT 明显升高，其特异度高于IL-10、IL-6 及hs-CRP，而敏感性较IL-6 及IL-10稍低；
在重度感染组中PCT 水平高于轻度感染组，提示PCT 水平越高ALL 合并感染程度越重，但对于ALL 患儿合并感染的严重程度的诊断价值不如IL-6 及hs-CRP。
hs-CRP 是临床常用的感染指标之一。有研究表明，血清CRP 在儿童急性白血病化疗期骨髓抑制合并感染时会明显升高，且重度感染者高于轻度感染者[6]。本研究发现，hs-CRP 在ALL 合并感染患儿外周血中升高明显，重度感染者高于轻度感染者与上述研究结果一致。单独使用hs-CRP 诊断ALL 患儿合并感染的特异性较高，而敏感性比其他指标低，与IL-6、IL10、PCT 联合使用可提高对ALL 合并细菌感染的诊断价值，但由于CRP 在心血管疾病及慢性阻塞性肺等疾病也会升高[15-16]。因此，不推荐单独使用hs-CRP 对儿童ALL 合并细菌感染进行诊断，应联合使用IL-6、IL10 和PCT 能提高对ALL 合并细菌感染的诊断价值。
综上所述，外周血中IL-6、IL-10、PCT 和hs-CRP 水平在ALL 合并细菌感染时明显升高，对ALL 合并感染的诊断中有一定的诊断价值，其中IL-6 的诊断效能最高，四者联合使用可以提高ALL 合并感染的诊断价值。
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