崔 钰，孙彦顺，杨 东，刘 青，于莉莉
1.潍坊医学院 公共卫生学院,山东 潍坊 261053；
2.解放军第九六〇医院 信息科，山东 济南 250031
程序性死亡受体1(programmed death-1，PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death-ligands 1，PD-L1)抑制剂是一类肿瘤免疫治疗药物，作用靶点是免疫细胞上的PD-1受体及其配体PD-L1[1]。PD-1受体抑制免疫细胞的增殖和存活，介导免疫系统的负性调控[2]。然而，许多癌细胞通过合成PD-L1，与PD-1受体结合，实现免疫逃逸[3]。PD-1/PD-L1抑制剂可以特异性地阻断免疫逃逸，恢复机体免疫系统识别和杀伤肿瘤细胞的能力[4-5]。自2014年，PD-1/PD-L1抑制剂纳武单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗等在全球范围内陆续批准上市[6]，逐渐成为癌症治疗的新趋势。由于肿瘤患者病情较为复杂，多种潜在的病因或因素会导致不良事件发生。因此，收集、分析抗肿瘤药物的不良事件，评估药物不良反应的因果关系成为了临床关注的问题之一。文献计量分析能揭示科学知识发展进程与结构关系，提高文献的使用效率。本研究旨在通过文献计量分析方法探索我国PD-1/PD-L1抑制剂相关不良事件的发文趋势、重要作者、合作网络和研究热点，为后续研究提供参考。现报道如下。
1.1 数据来源 本研究在中国知网(CNKI)、万方和维普共3个中文数据库检索文献，限制检索时间为数据库建库至2022年9月12日，检索语种为中文。CNKI使用主题检索，具体检索式：SU=(‘不良反应’+‘不良事件’)*(‘PD-1’+‘PD-L1’+‘程序性死亡受体1’+‘程序性死亡配体1’+‘纳武单抗’+‘帕博利珠单抗’+‘信迪利单抗’+‘阿替利珠单抗’+‘特瑞普利单抗’+‘斯鲁利单抗’+‘度伐利尤单抗’+‘卡瑞利珠单抗’+‘替雷利珠单抗’+‘派安普利单抗’+‘赛帕利单抗’+‘恩沃利单抗’+‘舒格力单抗’+‘阿维鲁单抗’+‘西米普利单抗’+‘多塔利单抗’)。万方采取主题检索，维普采取题名或关键词检索，检索词和逻辑算符同CNKI检索式。
1.2 纳入与排除标准 纳入标准：文献研究内容确定与PD-1/PD-L1抑制剂不良事件有关；
系统评价和Meta分析等二手文献可以探讨单个研究中未阐明的某些问题并得出新的结论，因此纳入本研究。排除标准：重复的文献；
与主题无关的文献；
研究类型为通知、公告、摘要汇编等非研究型文献；
已发表为期刊论文的会议、学位论文。
1.3 研究方法 将检索所得文献题录导出，经Note Express(V3.0.3.6396)查重和筛选后以Refworks形式导出。使用Excel(V16.0.15601.20148)进行文献统计，VOS viewer(V1.6.18)进行知识图谱分析。
1.4 规范化处理 根据作者地址字段提取机构：(1)对一级单位的下级部门不做单独统计；
(2)大学等的附属机构不做单独统计；
(3)对机构的挂牌/名称进行统一；
(4)若同一作者标注了多个隶属机构，只提取第一位的机构。将含义相同的中英文关键词、意思相同或相近的关键词合并。
本研究在CNKI、万方数据和维普3个中文数据库中共检索到中文文献3 094篇，去重后剩余2 414篇。按照纳入排除标准筛选后，最终确定纳入研究的文献共993篇，包括会议论文25篇，期刊论文860篇，学位论文108篇。
2.1 文献时间与来源分布 第一篇中文PD-1/PD-L1抑制剂相关不良事件文献的发表时间为2014年，随后文献发表量呈现缓慢上升趋势。自2019年，文献数量开始呈指数型增长。2019年至2022年9月12日共895篇文献，占相关文献总量的90.13%。见图1。860篇期刊论文共计来源于301种期刊。《药物不良反应杂志》是纳入文献量最多的期刊，有32篇，占总文献量的3.22%(32/993)。纳入文献最多的前11种期刊包括药学类期刊(6种)、肿瘤学期刊(4种)和临床医学期刊(1种)。见表1。
图1 PD-1/PD-L1抑制剂相关不良事件文献发表时间分布图(截至2022年9月12日)
表1 来源文献期刊分布情况
2.2 高贡献作者与机构 共计3 285位作者被纳入作者共现图谱分析。发文最多的作者为中国医学科学院的张力，发表论文8篇，其研究主要是有关免疫检查点抑制剂的病例报告和分析。与其他作者开展合作最多的分别是北京大学的崔传亮、斯璐、迟志宏和郭军，他们位于同一聚类团队，研究方向主要包括PD-1抑制剂联合治疗黑色素瘤、晚期肾癌等。共计488位作者发表论文≥2篇，67位存在合作共现关系，形成9个聚类，最大的聚类包含13位作者。见表2、图2。
共367家机构被纳入机构共现图谱分析，107家存在合作共现关系，形成19个聚类。中国人民解放军医学院是发表文献最多的机构，有44篇论文，同时与其他机构合作最广泛，其合作机构有32家，包括其他聚类集团的核心机构。最大的聚类集团有10家机构，主要包括中南大学及桂林医学院，该聚类集团的机构多进行内部合作。第二大的聚类集团有9家机构，主要以中国医学科学院为中心形成。见表3、图3。
表2 PD-1/PD-L1抑制剂相关不良事件研究的活跃作者
图2 作者共现图谱(节点表示署名作者，节点大小代表发文量，连线代表合作关系，颜色代表聚类)
表3 PD-1/PD-L1抑制剂相关不良事件的研究机构
图3 机构共现图谱(节点表示机构，节点大小代表发文量，连线代表合作关系，颜色代表聚类)
2.3 热门关键词与研究热点 排除“PD-1/PD-L1抑制剂”“不良反应”等检索词后，出现频次≥5次的关键词有97个，“肺癌”“免疫检查点”“免疫治疗”是高频关键词，出现频次分别为248次、235次、193次；
出现频次≥5次的药品类关键词有19个，高频关键词为“卡瑞利珠单抗”；
出现频次≥5次的不良反应类关键词有15个，高频关键词为“免疫相关不良反应”“心脏毒性”“免疫性皮肤不良反应”“甲状腺功能异常”。见表4。97个关键词共形成7个聚类，各个聚类集合之间关联紧密；
最大的聚类集合包含29个关键词，出现的高频关键词有“免疫检查点”“帕博利珠单抗”“纳武单抗”等，主要涉及PD-1/PD-L1抑制剂的免疫相关不良反应和相关的研究方法；
第二大的聚类集合有16个关键词，出现的高频关键词有“肺癌”“信迪利单抗”“安罗替尼”等，主要涉及PD-1/PD-L1抑制剂联合疗法应用的抗肿瘤药物。见图4。
表4 PD-1/PD-L1抑制剂相关不良事件研究的高频关键词
图4 关键词共现图谱(节点表示关键词，节点大小代表频次，连线表示共现量，颜色表示聚类)
纳武单抗是全球首个被批准上市的PD-1抑制剂，于2014年7月在日本获批用于晚期黑色素瘤[7]，而第一篇PD-1/PD-L1抑制剂不良反应的中文文献也于同年发表。自2019年，相关文献量迅速增长，可能是由于2018年纳武单抗(6月)、帕博利珠单抗(7月)、特瑞普利单抗(12月)陆续在国内获批上市导致，同时文献类型也不再以综述为主，病例报告和临床研究也逐渐增多。
中国人民解放军医学院和中国医学科学院在PD-1/PD-L1抑制剂不良反应研究领域的影响力较大。机构合作表现出一定的地域集聚特征，安徽医科大学所在聚类包含的机构全部位于安徽省(5家)和江苏省(3家)。受关注度最高的PD-1/PD-L1抑制剂是卡瑞利珠单抗，可能是由于其为我国获批适应证项目数最多的PD-1/PD-L1抑制剂[8]。由于PD-1/PD-L1抑制剂单药的有效率有限[9]，文献中有关联合疗法的关键词较多，如“化疗”“安罗替尼”“卡铂”等。已有Meta分析表明，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗具有良好的临床效果，且3级以上不良事件发生率较单一化疗未明显增加，主要表现为骨髓抑制[10]。
不同于传统化疗的胃肠道不适、肝肾损伤等全身毒性反应，PD-1/PD-L1抑制剂在临床上表现出的不良反应大多为免疫激活带来的特定器官损伤[11]。Baxi等[12]研究报道，PD-1/PD-L1抑制剂治疗的整体不良反应发生率低于标准治疗，而引起特定器官免疫不良事件的风险更大。本研究结果显示，“心脏毒性”是PD-1/PD-L1抑制剂不良反应的研究热点之一。免疫相关性心肌炎被认为是最严重的不良反应之一[13]，但其发病机制的临床研究及基础研究少见报道，未来需要建立较为成熟的动物模型进一步研究[14]。皮肤不良反应也受到高度关注。有研究认为，皮肤不良反应是最常见且最早出现的免疫相关性不良反应，需要在早期免疫治疗过程中密切观察和鉴别[15-16]。此外，“甲状腺功能异常”“糖尿病”等内分泌系统不良反应也受到较多关注[17]。赖妍靓等[18]研究发现，内分泌系统是PD-1/PD-L1抑制剂不良反应常累及的系统。
综上所述，本研究系统全面地阐述了我国PD-1/PD-L1抑制剂不良反应研究领域的重要作者、机构和研究热点，发现其已广泛应用于恶性肿瘤的临床治疗，但由于肿瘤患者自身疾病的复杂性，抗肿瘤药物临床用药种不良事件的收集和因果关系评估还面临着巨大挑战。本研究仅纳入了中国知网、万方数据和维普3个中文数据库收录的文献，文献覆盖面有限，此为本研究的主要不足之处。后续笔者将进一步结合国外数据库文献及FAERS数据库，对新型抗肿瘤药物的不良事件进行持续挖掘与研究。
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