毛玉锋，刘诗洋，郭玉明，李元元，王福生
新型冠状病毒感染(COVID-19)的大流行已经成为一个严峻的公共卫生问题，截至2022年11月15日，全球已有超6.35亿人感染，其中有661万人死亡[1]。为降低疾病的危害，我国学者积极开展了COVID-19诊断、治疗以及疫苗的研发，并通过临床试验验证其安全性和有效性。而出于伦理和科学两方面的考量，临床试验注册既是医学研究伦理的需要，也是研究者的责任和义务。一方面为提高临床试验的透明度，试验在正式开始前都应在临床试验网站进行注册[2]；
同时，临床试验应遵循伦理的基本原则，以保障受试者的权益及健康[3]。美国临床试验注册中心(ClinicalTrials.gov)和中国临床试验注册中心(Chinese Clinical Trial Registry， ChiCTR)是我国研究者常用的注册平台。在新冠疫情爆发的近3年时间里，我国研究者在上述两个平台注册的COVID-19相关临床试验共有1 560项，平均每月注册超过40项，为更好地了解我国研究者在新冠疫情期间注册临床试验的具体情况以及可能存在的伦理问题，我们对上述两个平台中我国COVID-19相关临床试验进行了回顾性分析，以期为我国未来的临床试验注册管理提供借鉴，为新突发传染病等公共卫生事件临床伦理的规范化提供依据。
1.1 检索策略 以新型冠状病毒肺炎、新型冠状病毒、Corona Virus Disease 2019、COVID-19和SARS-CoV-2为关键词，在ClinicalTrials.gov和ChiCTR网站上检索自2020年1月1日至2022年11月15日注册的COVID-19相关临床试验，排除了第一单位非中国或信息不全的研究。疫情相关数据来源于中国疾控“新型冠状病毒肺炎疫情分布”[4]。
1.2 信息提取及统计方法 对检索到的临床试验的基本信息进行提取，包括：注册号、注册题目、注册日期、注册单位(第一单位)、研究标题、研究类型、研究状态和干预方法、是否获取知情同意、是否上传伦理批件以及是否共享试验成果等。采用Microsoft-Excel数据库对提取到的数据信息进行管理，使用统计描述的方法进行分析。
2.1 检索流程及结果 2020年1月1日至2022年11月15日，我国在ClinicalTrials.gov和ChiCTR上共注册COVID-19相关临床试验1 599项(其中ClinicalTrials.gov 491项，ChiCTR 1 108项)。经过筛查后排除第一单位非中国的36项，信息不全的3项，最终共纳入1 560项(其中ClinicalTrials.gov 481项，ChiCTR 1 079项)。
2.2 我国COVID-19相关临床试验注册数量的时空分布
2.2.1 注册数量随时间变化特点 根据项目注册时间，将2020年1月1日至2022年11月15日在ClinicalTrials.gov和ChiCTR注册的COVID-19相关的临床试验按照月份划分，发现临床试验注册时间峰值出现在2020年2-4月，其中2020年2月注册数量最多，占总注册量的21.22%(331/1 560)，包括ClinicalTrials.gov 47项和ChiCTR 284项；
其次以2020年3月(18.53%，289/1 560)和2020年4月(7.12%，111/1 560)较多(见图1)。
2.2.2 注册数量及新增确诊人数的地域分布特点 截至2022年11月15日，除海南、青海和西藏外，我国大部分省级行政区均有COVID-19相关临床试验注册。全国省级行政区平均注册量为46项，其中注册量最多的为湖北省(286项)。根据各省份临床试验注册数量与确诊人数得出每项临床试验可招募受试者数量的理论值(即理论最大值)，全国平均每个临床试验最多可招募受试者5 779人，项目最多可容纳病例数较少的分别是江苏省(37例)和北京市(39例)(见表1)。除香港和台湾外，其他省级行政区COVID-19相关临床试验注册量与累计确诊人数基本呈正相关关系。
表1 各省级行政区每月新增确诊人数与COVID-19相关临床试验注册数量(n)
2.3 我国COVID-19相关临床试验注册的基本特征 根据研究类型将其分为诊断试验、干预性研究、观察性研究、预防性研究和其他类型研究，其中干预性研究占比最高54.04%(843/1 560)，其次为观察性研究38.72%(604/1 560)。其中，2020年2月是干预性研究的注册高峰，占干预性研究的25.98%(219/843)，2020年3月是观察性研究和诊断试验的注册高峰，分别占观察性研究和诊断试验的24.34%(147/604)和34.69%(17/49)。根据研究状态分为尚未招募、招募中、完成、暂停/终止、撤销和未知，多数研究目前处于招募中(711/1 560，45.58%),处于尚未招募和完成招募状态的研究分别占33.85%(528/1 560)和14.36%(224/1 560)。在完成受试者招募的224项研究中疫苗相关临床试验占比最多(18.30%，41/224)。在纳入的研究中分别有11.41%(178/1 560)、9.68%(151/1 560)和19.68%(307/1 560)的研究没有知情同意、未获得或未上传伦理委员会批件和不公开试验结果文件(见表2)。
表2 我国COVID-19相关临床试验注册基本状况[n;百分率(%)]
2.4 我国COVID-19相关临床试验的主要研究内容 我国COVID-19相关临床试验研究类型中干预性研究占比最多(54.04%，843/1 560)，将干预性研究根据研究内容划分为疫苗(23.96%，202/843)、化学药品(22.89%，193/843)、中医药疗法(18.15%，153/843)、生物及血制品(10.68%，90/843)、心理卫生(3.44%，29/843)、中西医结合(2.85%，24/843)、医疗器械(3.20%，27/843)、康复理疗(4.39%，37/843)及其他(11.15%，94/843)多个方面。其中疫苗相关临床试验按用途划分，预防性疫苗占比99.01%(200/202)，治疗性疫苗占比0.99%(2/202)；
按疫苗类型划分，灭活疫苗(30.69%，62/202)、重组疫苗(21.78%，44/202)和mRNA疫苗(12.87%，26/202)较多；
化学药品中利托那韦(11.92%，23/193)和羟氯喹(7.25%，14/193)较多；
生物及血制品临床试验中干细胞疗法(34.44%，31/90)和单克隆抗体(10.00%，9/90)较多；
中医药研究虽然整体占比不高，但治疗手段涉及药物、针灸、艾灸、拔罐及功法等多个方面(见图2)。
2020年以来，COVID-19的爆发给全球带来了严峻挑战，由于该疾病爆发初期，对其病原体种类、感染机制等的前期研究基础较为薄弱，短期内缺乏有效的干预应对措施，因此，针对其临床诊治防的临床研究需求较为突出。但是，临床试验科学性及伦理问题的缺失可能会造成研究项目的质量不佳，以及医疗和病例资源等的浪费。因此，规范化地开展临床试验更有利于阐明突发传染病的特点，为其诊断和治疗提供充分可靠的临床依据。通过分析近3年来我国研究者注册的1 560项COVID-19相关临床试验的注册特点，我们有以下几点认识。
3.1 研究设计的可行性 本研究发现试验多分布于确诊人数较多的地区或经济、医疗发达地区，如湖北、上海和北京等，这些地区更利于招募受试者和保证研究的质量。然而，注册地确诊总人数可能与开展临床试验项目所需样本量有明显偏差，例如江苏的平均每项临床试验可招募受试者数量的理论值为37例，北京为39例。即使存在注册地点与招募地点并不统一或者多中心研究的情况，样本量可能还是远远不够，这样可能会影响研究进展及时效性。
突发传染性疾病流行时的临床试验资源十分有限，研究者应充分考虑试验实施的可行性，合理设计样本量及项目实施地点，确保样本量充足和项目的顺利完成，保障受试者的利益，实现社会效益最大化。《药物临床试验质量管理规范》[5]要求临床试验方案需要根据统计学原理来设计合适的样本量；
《传染病爆发伦理问题管理指南》[2]指出研究者应根据具体案例选择合适的研究方法；
我国新冠疫情期间药物临床试验管理指导原则[6]也提出，临床试验设计及实施应充分考虑受试者入组、评价指标和评价方法等可能面临的问题。
3.2 研究设计的科学性 面临像COVID-19这样的突发传染性疾病时，研究者需要迅速根据研究目的设计符合科学性的研究方案。《赫尔辛基宣言》[7]、《涉及人的生物医学研究国际伦理准则》[8]及《药物临床试验质量管理规范》[5]等均提出研究方案必须符合公认的科学原理，有充分的理论及文献支持；
世界卫生组织(WHO)颁布的《传染病爆发伦理问题指南》[2]准则8传染病爆发期间的研究指出，研究者必须确保研究具有科学依据并增加社会价值。
经检索显示化学药品相关干预性研究有193项，这些研究中大部分选择将原有的安全性较好的抗病毒、抗疟疾药物应用于COVID-19病人，缺乏必要的理论依据和研究基础支撑，同时存在对同一药物、同一人群进行重复注册的问题(如羟氯喹用于普通型或轻型的COVID-19病人等)，可能会对医疗资源及受试者利益产生潜在的不良影响。
3.3 研究的知情同意、伦理审查及数据共享 知情同意、伦理审查及数据共享对于临床试验的开展至关重要[11]。然而，本研究数据表明，注册的临床试验存在知情同意、伦理审查和数据共享等方面的缺陷问题。其中8项研究既没有知情同意和伦理审查，也没有选择公开试验结果。在没有知情同意的178项研究中，观察性研究占比75.28%(134/178)，诊断性研究占比10.67%(19/178)，且大部分研究并不符合豁免知情的条件。在没有伦理审查的151项研究中，其中48.34%(73/151)的研究为观察性研究，38.41%(58/151)为干预性研究；
90.73%(137/151)的研究由医院发起，4.64%(7/151)的研究由公司发起；
其中27.81%(42/151)的研究为药物(化学药品/中医药/中西医结合)相关研究，7.95%(12/151)为疫苗相关研究。共有307项研究选择不公开试验结果文件。在缺少知情同意和伦理审查的临床研究中，超过60%的项目注册于2020年2-4月，可能受到疫情初期特殊环境及时间的影响，但仍然反映出多数研究伦理规范性的不足。
3.3.1 关于新突发传染病背景下知情同意的新考量 知情同意是病人参加临床试验合法且重要的权利，受试者签署知情同意是保障其权益的一项重要措施。ChiCTR数据库(ClinicalTrials.gov无此类信息)检索结果中，COVID-19相关未签署知情同意书的研究有178项，但这些研究并不是所有都符合豁免知情同意的条件，这与我国的法律法规和国际准则是相违背的。我国《民法典》[9]及《药品管理法》[10]规定，临床试验应向受试者充分告知试验相关信息以获得知情同意。《药物临床试验质量管理规范》[5]要求临床试验需要在受试者充分理解试验情况后获取知情同意。《赫尔辛基宣言》[7]提出，对于有知情同意能力的受试者，参加临床试验必须是自愿的。
在突发传染病疫情中，受试者可能处于恐慌状态，研究者应强化知情同意、避免诱导、充分评估临床试验中干预措施给受试者带来的风险，并在知情同意书中注明；
伦理审查委员会应重点关注这一问题，并给予研究者充分指导和严格审查。同时，结合突发传染病疫情的特殊性，可以探索更为多样化、灵活性的知情同意方式，例如若无法签署纸质版知情同意可考虑采取录制视频或音频记录知情同意过程等[11]。
3.3.2 伦理审查 通过检索ChiCTR数据库(ClinicalTrials.gov无此类信息)显示，有151项COVID-19相关研究未获得伦理委员会审批。伦理审查是保障受试者权益的重要措施[5]；
所有临床试验应经过充分的独立伦理审查程序[2]，获得伦理委员会审查批准后方可实施[7-8]；
审查内容包括研究的科学性、安全性、受试者保护等方面[9]；
在试验开展期间，伦理委员会将对实施过程进行监察[12]，及时记录严重不良事件以保障受试者安全。
本研究纳入的生物及血制品相关研究有90项，其中干细胞相关研究有31项，2015年7月20日我国药监局发布的《干细胞临床研究管理办法(试行)》[13]指出，伦理委员会应对干细胞相关临床试验进行独立伦理审查；
2017年12月22日发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》[14]指出，细胞治疗中的细胞来源、操作、临床试验过程都应符合伦理要求，对于此类研究应重点关注，严格按照法律法规进行伦理审查。
在COVID-19疫情初期面临着伦理审查的困难，尚未建立健全的相关法律法规，直至2020年7月20日国家药监局颁发了《药物临床试验数据递交原则(试行)》，为COVID-19疫情期间临床试验伦理审查提供了相关法规指南。面临短时间内大量临床试验注册并申请伦理审查的情况，各级医疗机构可能存在伦理委员会对突发传染病的伦理审查经验的不足；
此外，也应客观看待疫情的防控措施在一定程度上对伦理审查材料的提交和审查造成的困难。应对上述问题，建议研究者可以选择进行简易伦理审查程序或对正在初审的项目加急审查，若受疫情影响无法召开线下伦理审查会议，可采用线上远程会议模式[15]。
3.3.3 数据共享 新突发传染病背景下的数据共享将有利于节约资源，加快疫情结束进程，而通过检索ChiCTR数据库(ClinicalTrials.gov无此类信息)显示，有307项COVID-19相关研究选择不公开试验结果文件。突发传染性疾病的临床试验数据及结果应做到及时、透明、共享；
数据共享的目的是为核实研究的真实性[16]，验证研究结果的可重复性和有效性；
若研究结果符合预期，则有利于临床决策、尽早结束大流行；
若研究结果不符合预期，将有助于研究者规避无效方案、避免有限资源的浪费。
本项研究仍存在一定的局限，我们仅对ClinicalTrials.gov和ChiCTR数据库上中国关于COVID-19的这1 560项临床试验进行了初步的描述，没有纳入其他国际临床试验注册平台一级注册机构。从检索结果中，我们欣喜地发现，中国研究者越来越重视临床试验开展前的注册，而研究方向涉及COVID-19的诊、治、防等各个方面，相比于2003年的SARS，我国研究者的临床注册意识、受试者保护意识、伦理审查意识已经显著增强，但仍然有很大的改进空间。
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