黄鑫源 张澍田
(首都医科大学附属北京友谊医院消化内科 国家消化系统疾病临床医学研究中心 北京市消化疾病中心 消化疾病癌前病变北京市重点实验室，北京 100050)
结直肠癌(CRC)是全球最常见的癌症之一，每年有超过185万的新发病例和85万死亡病例〔1～3〕，但就其发病率和死亡率而言在世界常见癌症中位居第二〔4〕。CRC的发病多是散发性的，患者人群主要为老年人〔5〕。CRC起源于结直肠上皮细胞，病因尚不清楚，但是触发疾病的因素有很多，如遗传、饮食习惯和生活环境等〔6〕。根据流行病学调查，遗传因素导致的疾病只是CRC病例的小部分，而饮食习惯和生活环境导致的CRC占据了大多数〔7〕，迁移到西方国家或采用西方生活方式的人群患CRC的风险增加，表明了CRC是由宿主与环境相互作用导致的疾病〔8,9〕，并且病程较长，发展到癌症阶段往往需要数十年时间。许多研究发现肠道菌群及其代谢产物对人类健康影响重大，可以通过调节机体的免疫反应、遗传损伤和凋亡在宿主生理和疾病(如癌症)中的作用〔8,10〕。宿主饮食影响肠道微生物群落及其代谢产物，使微生物及其代谢产物成为环境与宿主身体健康状况的“桥梁”，如在受环境因素影响较大的CRC发生和发展中，肠道微生物及其代谢产物发挥重要作用〔10～12〕。
人体的肠道菌群分布并不均匀，结肠和直肠是定植菌体最多的部位，菌群及其代谢产物在CRC的研究属于较活跃的领域。并且越来越多的研究发现肠道菌群及其代谢产物强烈影响宿主的免疫系统〔13,14〕。在菌群的代谢产物中，次生胆汁酸、乳酸、氧化三甲胺(TMAO)、N-亚硝基的化合物(NOC)、4-羟基苯乙酸(HO-PAA)和苯乙酸(PAA)等与CRC进展有关的代谢物相比，短链脂肪酸(丁酸、丙酸、乙酸和烟酸)等代谢物对宿主抵抗CRC具有保护作用〔15〕。人体的饮食或环境产生变化后，可能会导致机体与微生物之间的生态平衡失调，进而产生一些对机体有害的次级代谢产物而推动CRC的发展。相对于CRC发生的漫长过程而言，CRC的转移比较迅速，确诊时往往已是晚期。CRC转移机制较复杂，目前尚没有明确解释，在菌群的代谢物中，一些可能在结肠癌转移中发挥潜在作用，比如NOC和乙醛等〔16〕，为CRC转移的机制研究提供了新思路。因而本研究主要综述微生物群代谢物在CRC转移中的作用及机制，为CRC转移诊断的治疗提供支持。
肠道中微生物数量比人体细胞数量多10倍，细菌编码的基因总数是人类基因组的150倍〔17〕，这些菌群与机体的生态失衡，最先可能导致炎症反应，进而出现不典型增生，最后发展成为癌症〔18〕。肠道菌群与CRC关系的发现得益于测序技术的发展，Kostic等〔19〕通过测序技术发现厌氧细菌核梭桿菌在CRC中高表达，随后研究发现肿瘤组织及粪便中细菌的多样性减低，其中变形菌门、梭菌门和黏胶球形菌门在粪便样本中增多，但是厚壁菌门和放线菌门明显减少〔20,21〕。而在CRC组织中梭杆菌属、胃链球菌属、卟啉单胞菌属、普雷沃菌属、细小杆菌属、拟杆菌属和孪生球菌属显著富集〔22〕，而氏菌属、梭菌属、粪杆菌属和双歧杆菌属则显著减少〔21〕。这种肠道菌群多样性的减低导致菌群环境恶化，刺激肠道上皮细胞激活核转录因子(NF)-κB通路驱动炎症反应〔23〕。研究报道称炎症和肠道菌群是通过双向关系紧密联系的，一方面白细胞介素(IL)-33可以激活B细胞产生免疫球蛋白(Ig)A，维持肠道微生物群的稳态，另一方面肠道菌群的重塑可以激活IL-1α的释放，诱导结肠炎和炎症相关肿瘤的形成〔24,25〕，这种由菌群失调导致的长期慢性轻度炎症伴随着衰老的进程是老年CRC发生的主要原因。
CRC的转移主要是癌细胞表型发生改变进而导致癌细胞获得侵袭性，这种表型的改变主要是上皮-间质的转化(EMT)〔26〕，EMT是一种进化上比较保守的发育过程，通过增强移动性、侵袭性和对凋亡刺激的抵抗，赋予癌细胞转移特性。多种激酶介导的信号通路参与EMT和转移，其中一些是由细菌感染启动的，比如IL-10缺失的小鼠模型中，屎肠球菌可以通过转化生长因子(TGF)β-1/Smad信号通路打破上皮细胞稳态，造成EMT 导致结肠癌转移〔27〕。不仅如此，也有研究曾报道肠道微生物可以刺激组织蛋白酶K分泌Toll样受体(TLR)4依赖性的M2巨噬细胞极化，促进CRC的肿瘤转移〔28〕。具核梭菌则可以通过长链非编码RNA(lncRNA)EVADR〔29〕或激活NF-κB途径的感染上调角蛋白(KRT)7〔30〕促进结肠癌的转移。
肠道细菌不仅可以直接与细胞相互作用参与宿主的生物学功能，还可以通过肠道菌群合成大量的代谢物或生物活性化合物参与疾病或正常生理的发生。肠道菌群代谢物组成主要包括挥发性小分子、脂类、蛋白质和多肽、糖类、次级胆汁产物或萜类、生物胺、低聚糖、糖脂、有机酸和氨基酸等〔9,31〕，这些代谢物可以导致机体持续处于炎症状态。目前已有研究报道肠道微生物代谢物和结直肠肿瘤的转移相关，如一些有害微生物衍生代谢物：TMAO、硫化氢(H2S)、NOCs等，这些代谢物一旦通过黏膜屏障可直接作用于肠上皮或间质细胞的免疫应答，触发肿瘤坏死因子(TNF)、IL-17等促炎症信号而促进CRC的进展〔9,15,32,33〕。也有研究通过动物模型验证了肠道菌群代谢物促进基因毒性因子释放，干扰宿主免疫系统而影响CRC的进展〔34,35〕。不仅如此，菌群代谢物更容易通过黏膜移位，调节癌症耐受性和进展。也有研究表明，结肠癌的发生和转移不仅与有害代谢物的增高有关，还可能与一些有益的菌群代谢物如丁酸盐、短链脂肪酸、次级胆汁酸、多胺、吲哚、甲胺、多酚、维生素等相关〔15,32,36〕，研究证明其可抵抗CRC。这些保护性菌群代谢物的减低也是导致CRC发生和发展的重要因素。
菌群代谢物与CRC转移的关系已经有多项研究报道〔28,37,38〕，但是相关转移机制目前尚不清楚。CRC转移中常见的短链脂肪酸包括醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐，丁酸可进入肿瘤细胞的细胞核，作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，阻断肿瘤细胞的增殖〔39〕。丁酸钠可以降低小鼠肝脏IL-10的分泌，增加IL-17的分泌而改善宿主的免疫应答，降低结肠癌的肝转移〔40〕。植物乳酸菌代谢物YYC-3可以通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)/基质金属蛋白酶(MMPs)信号通路抑制结肠癌细胞的转移〔41〕，此外Norouzi等〔42〕报道乳酸链球菌的代谢物乳链菌肽，可以通过减弱抑制结肠癌细胞转移的转移基因MMP2和癌胚抗原(CEA)的表达而抑制结肠癌转移。在CRC组织中有大量的脂多糖(LPS)，通过阻断肿瘤内的LPS，显著缓解了免疫抑制的微环境，促进细胞程序性死亡-配体(PD-L)1单体抗体治疗CRC效果，减弱了CRC的肝转移〔43,44〕。牛磺酸以剂量依赖的方式调节EMT相关基因的表达水平，还可以通过抑制细胞外调节蛋白激酶(ERK)/核糖体S6激酶(RSK)信号通路减轻低牛磺酸诱导的CRC的肝转移〔45〕。有研究表明去氧胆酸(DCA)能加速CRC细胞的增殖和转移，但是具体机制尚不清楚〔46〕。这些代谢物与CRC转移之间关系的研究为代谢、信号转导和肿瘤病理生理学之间的相互作用提供了证据，也为CRC转移的早期诊断和治疗提供了新思路。
综上，CRC是一种病因、发病机制和转移机制都比较复杂的老年相关性疾病，肠道菌群与CRC的发生和发展都有着密切联系。当宿主肠道菌群失调后，肠道益生菌减低而致病菌增多，肠道菌群多样性减低而导致刺激肠道出现炎症。菌群代谢产物TMAO、次级胆汁酸、H2S和NOCs作为重要的信号分子，介导微生物与宿主之间的交互作用，在CRC发生过程中发挥着重要作用。另外，丁酸钠、YYC-3、乳链菌肽和LPS在CRC的转移中有重要意义，但是这些代谢物与CRC相互作用的深入分子机制及代谢物之间的直接协同作用仍有待阐明。还有一些有争议的研究，比如部分有害代谢物虽然同时具有抗癌和促肿瘤的特性，但这取决于许多因素如腔内浓度、结肠停滞的持续时间、与其他代谢物的相互作用及肿瘤的发展阶段等。目前关于某些代谢物对CRC确切影响的证据有限，因此阐明肠道微生物来源代谢物和结肠之间的确切机制对于理解代谢物在人类CRC发生和转移中的作用至关重要，对于菌群代谢物的研究有助于CRC诊断和治疗的新策略。
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