杨 静， 党小红
1.山西医科大学第一临床医学院，山西 太原 030001；
2.山西医科大学第一医院消化内科
炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种病因不明的以胃肠道非特异性炎症反应为特征的反复发生的慢性疾病，可能与免疫介导有关，主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn′s disease，CD)[1]。临床表现主要有腹泻、腹痛、血便等。小分子Janus激酶(Janus kinase,JAK)是IBD中大量细胞因子通路的下游信号分子[2-3]。托法替尼(Tofacitinib)是合成的第一代口服JAK抑制剂，已被批准用于治疗UC，治疗CD的研究尚在临床ⅡB期阶段[4-6]。英夫利昔单抗(Infliximab，IFX)是一种抗TNF-α的嵌合单克隆IgG1抗体，具有高亲和力和特异性，可诱导表达抗TNF-α的细胞凋亡，从而抑制炎症反应，是IBD治疗中使用时间最长、循证医学信息最丰富的生物制剂之一，已被证明可有效治疗IBD[7-10]。
1.1 检索策略系统检索Medline、Embase、PubMed等英文电子数据库，检索从成立到2020年12月31日发表的相关研究。使用医学主题词Tofacitinib、Infliximab、Inflammatory Bowel Disease、Ulcerative Colitis、Crohn′s disease，自由词CP690,550、Tasocitinib、Monoclonal Antibody cA2、Inflectra、Bowel Diseases、Inflammatory、Idiopathic Proctocolitis、Colitis Gravis、Crohn′s Enteritis、Regional Enteritis等进行了全面的检索，文献类型限定随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)研究，并对相关综述及系统综述的参考文献进行了手动搜索。两位作者独立筛选题目和摘要，检查入选文章的全文是否合格，并搜索参考文献以确定其他合格的试验。如果有分歧以协商一致意见解决。
1.2 选择标准
1.2.1 纳入标准：(1)人群：诊断为IBD(UC或CD)的成年人。(2)研究设计：托法替尼/IFX与安慰剂的RCT研究。(3)结果：评估终点为临床反应、临床缓解、内镜下黏膜愈合和安全性。UC临床反应定义为Mayo评分至少下降3分且至少下降30%，同时直肠出血评分至少下降1分或绝对直肠出血评分为0或1分；
临床缓解定义为Mayo总分<2分，单项得分≤1分；
黏膜愈合定义为Mayo的内镜得分≤1分。CD临床反应定义为CDAI降低≥100分；
临床缓解定义为CDAI评分≤150分或维持试验较诱导试验基线降低≥100分。安全性结果是出现任何不良事件。
1.2.2 排除标准：(1)非人类研究，包括动物和体外研究。(2)仅以摘要或海报的形式提供，未提供具体数据的。(3)述评、系统综述和Meta分析、病例报告、信函或正在进行的研究。
1.3 数据提取和质量评估对符合条件的研究进行审查，提取以下数据：第一作者、发表年份、人口和疾病特征、随机参与者数量、干预(药物、剂量和时间表)以及干预组和对照组中发生事件的患者数量。使用Cochrane协作网的偏倚风险工具评估纳入的临床试验的方法质量。
1.4 统计学分析托法替尼、IFX与安慰剂的比较在Review Manager 5.4(RevMan 5.4)软件中进行。二分类数据计算95%CI的相对风险(relative risk,RR)[11]。采用χ2检验或I2统计量评估纳入资料的异质性。在评估高异质性(P<0.1或I2>50%)时，使用随机效应模型，其余采用固定效应模型进行统计分析[12-13]。随后通过逐篇剔除文献进行敏感性分析确定异质性来源，评估合并结果的稳定性[14]。托法替尼与IFX的间接比较用ITC软件进行分析[15]。
2.1 筛选文献结果利用上述制定的检索策略共搜集得到2 987篇相关文献，手动搜索相关综述及系统综述的参考文献78篇，剔除重复文献643篇。对余下2 422篇文献的标题和摘要进行了筛选，剔除无关文献2 295篇，共阅读了127篇文献的全文，最终10篇文献被纳入研究，共4 053例IBD患者，其中2 675例UC患者，1 378例CD患者[5-6，9-10，16-21]。文献筛选流程如图1所示。
图1 筛选文献流程图
2.2 质量评估从随机序列产生、分配隐藏、盲法、不完全结局资料、选择性结局报告、其他偏倚来源方面进行评价分析，评估结果如图2所示。
图2 纳入研究的质量评估
2.3 分析数据合并的结果
2.3.1 托法替尼治疗IBD与安慰剂相比：(1)托法替尼治疗UC：通过对4项研究[5，18]的临床反应、临床缓解和不良反应，3项研究[5]的黏膜愈合分析，数据合并后的总临床反应率(RR=2.09，95%CI：1.70～2.57，P<0.00001)、临床缓解率(RR=3.35，95%CI：2.62～4.29，P<0.00001)，黏膜愈合率(RR=2.68，95%CI：2.16～3.32，P<0.00001)、不良反应率(RR=0.99，95%CI：0.92～1.06，P=0.72)如图3～6所示。托法替尼治疗UC的临床反应、临床缓解、黏膜愈合疗效优于安慰剂组，不良反应与安慰剂组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。各亚组之间比较，相对来说，5 mg组有更高的临床反应率(RR=2.55，95%CI：1.87～3.47)及黏膜愈合率(RR=2.85，95%CI：1.91～4.25)，15 mg组有更高的临床缓解率(RR=3.92，95%CI：1.60～9.59)；
但10 mg组疗效更稳定，临床反应率(RR=2.03，95%CI：1.51～2.72)、临床缓解率(RR=3.42，95%CI：2.49～4.68)、黏膜愈合率(RR=2.62,95%CI：2.04～3.38)。(2)托法替尼治疗CD：运用固定效应模型分析3项研究[6，19]的临床反应、临床缓解及不良反应，总临床反应率(RR=1.30，95%CI：1.13～1.49，P=0.0002)，临床缓解率(RR=1.19，95%CI：0.98～1.46，P=0.08)、不良反应率(RR=1.01，95%CI：0.92～1.12，P=0.83)如图7～9所示。总体来说，托法替尼治疗CD的临床反应优于安慰剂组，但15 mg组临床反应率差异无统计学意义(RR=1.33，95%CI：0.95～1.87，P=0.10)；
临床缓解及不良反应方面与安慰剂组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。
图3 托法替尼治疗UC临床反应率的森林图
图4 托法替尼治疗UC临床缓解率的森林图
图5 托法替尼治疗UC黏膜愈合率的森林图
注：*:该研究原始记录中有1例患者的不良事件发生数据缺失。
图7 托法替尼治疗CD临床反应率的森林图
2.3.2 IFX治疗IBD与安慰剂相比：(1)IFX治疗UC：通过对7项研究[9，20]的临床反应、临床缓解、黏膜愈合，3项研究的不良反应进行固定效应模型合并分析，总临床反应率(RR=2.01，95%CI：1.82～2.21，P<0.00001)、临床缓解率(RR=2.59，95%CI：2.22～3.03，P<0.00001)、黏膜愈合率(RR=1.98，95%CI：1.78～2.19，P<0.00001)、不良反应率(RR=1.07，95%CI：1.01～1.14，P=0.02)如图10～13所示。总体来说，IFX治疗UC的临床反应、临床缓解、黏膜愈合的疗效优于安慰剂组；
不良事件的发生也高于安慰剂组。但各亚组间比较，5 mg/kg组不良反应率(P=0.13)、10 mg/kg组(P=0.06)差异无统计学意义；
5 mg/kg组与10 mg/kg组有效性相似。
(2)IFX治疗CD：1项研究[10]因临床反应定义是CDAI降低≥70分，区别于纳入标准定义的CDAI降低≥100分，故剔除该研究的临床反应率研究。固定效应模型分析1项研究[21]的临床反应，2项研究[10，17]的临床缓解，随机效应模型分析3项研究[10,16-17]的不良反应，数据合并后总临床反应率(RR=3.94，95%CI：2.03～7.62，P<0.0001)、临床缓解率(RR=1.96，95%CI：1.52～2.53，P<0.00001)、不良反应率(RR=0.84，95%CI：0.63～1.13，P=0.25)如图14～16所示。IFX治疗CD的临床反应及临床缓解优于安慰剂组，不良反应的差异无统计学意义(P>0.05)。
2.3.3 托法替尼、IFX治疗IBD疗效的比较：上述研究表明，托法替尼治疗UC的疗效与剂量有关，而不同剂量的IFX治疗UC时疗效相似；
托法替尼及IFX治疗CD时，疗效与剂量无明显相关性。因此，分析不同药物治疗UC的疗效时，IFX 5 mg/kg和10 mg/kg治疗发生的合并事件数分别与5 mg、10 mg、15 mg的托法替尼比较；
而比较治疗CD的疗效时，不需要不同剂量药物分别分析。
图8 托法替尼治疗CD临床缓解率的森林图
注：研究过程中有因临床反应不足、不良事件、主动要求退出导致数据变化。*:原始研究中1例CDAI基线评分低于150的患者被排除在有效性分析之外。
图10 IFX治疗UC临床反应率的森林图
图11 IFX治疗UC临床缓解率的森林图
(1)托法替尼、IFX治疗UC疗效的比较：ITC结果表明，托法替尼10 mg组黏膜愈合率(RR=1.323，95%CI：1.007～1.738)高于IFX组，但差异无统计学意义(P=0.11180)。托法替尼5 mg、15 mg组与IFX治疗效果比较,差异也均无统计学意义(P>0.05)。
(2)托法替尼、英夫利昔单抗治疗CD的疗效比较：分析ITC软件结果，托法替尼组临床反应(RR=0.33，95%CI:0.168～0.648，P=0.02719)、临床缓解(RR=0.607，95%CI：0.439～0.839，P=0.03468)效果不如IFX组，差异有统计学意义；
不良事件的发生(RR=1.202，95%CI：0.883～1.636，P=0.34930)差异无统计学意义。
2.3.4 敏感性分析：针对数据合并后的高异质性结果进行敏感性分析。托法替尼10 mg组治疗UC的临床反应(I2=71%)、IFX 5 mg/kg(I2=57%)和10 mg/kg(I2=89%)组治疗CD的不良反应均存在高异质性。IFX 5 mg/kg组I2<70%异质性可接受。通过逐篇剔除文献，托法替尼10 mg组RR波动于2.05～2.20；
IFX 10 mg/kg组RR范围变化为0.76～0.97，敏感性分析前后统计学结果一致，说明结果较为稳定。
图12 IFX治疗UC黏膜愈合率的森林图
图13 IFX治疗UC不良反应率的森林图
图14 IFX治疗CD临床反应率的森林图
图15 IFX治疗CD临床缓解率的森林图
图16 IFX治疗CD不良反应率的森林图
本研究结果表明，托法替尼和IFX在治疗UC的有效性方面结果类似，托法替尼与安慰剂比较的不良反应率差异无统计学意义，而IFX治疗导致不良反应的发生明显高于安慰剂组。托法替尼10 mg组相对于临床患者的内镜下黏膜愈合率更高，但差异无统计学意义。托法替尼在治疗CD的有效性方面明显次于IFX。因此，托法替尼在治疗UC中有更好的平衡，在CD治疗中的应用仍有待进一步的研究；
IFX在UC和CD治疗的临床应用中已被证实有着很好的疗效，其仍是UC治疗的一线药物[22-23]。由于纳入研究的数量和质量，我们还需要进行大样本、高质量、长期的RCT来进一步验证上述结论。
在上述研究中未针对个别不良事件进行分析，但在临床做出治疗决定时，需要考虑每种治疗的已知风险。1项现实世界托法替尼治疗UC的安全性研究结果表明，托法替尼10 mg bid治疗会增加带状疱疹感染和血栓形成风险[24]。此外，研究指出，发生静脉血栓栓塞事件在IBD存在临床特异性[25]。IBD患者发生感染并发症的风险增加，包括流感、肺炎、带状疱疹、艰难梭菌等。IFX是一种有效的生物制剂，其应用已成为近20年来IBD治疗中最重要的，同时其导致的不良反应也不容忽视。上述纳入研究中IFX在治疗UC时发生的不良事件有严重感染、输液反应、迟发性超敏反应、视神经炎、多灶性运动神经病变并伴有传导阻滞综合征、狼疮样反应、结核、组织胞浆菌肺炎、基底细胞癌、前列腺癌复发等；
治疗CD时的不良事件情况有上呼吸道感染、输液反应、血清病、狼疮关节炎、上皮细胞皮肤肿瘤、自然杀伤细胞淋巴瘤、基底细胞癌等；
输液反应一般表现为头痛、头晕、恶心、注射部位刺激、脸红、胸痛、呼吸困难和瘙痒。常见不良反应为感染，控制不佳时可能继发败血症、感染性休克甚至死亡，输液反应也较为常见。IFX需静脉输注给药，长期维持治疗机体容易产生抗体，导致过敏反应等不良事件的发生。托法替尼可口服给药，提高患者依从性，同时也是小分子制剂，机体不易产生抗体，可减少过敏、耐药性等不良反应的发生。