姚华龙
[深圳平乐骨伤科医院（深圳市坪山区中医院）检验科，广东 深圳 518118]
骨质疏松症（osteoporosis，OP）是以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征的全身性骨骼疾病，可导致骨脆性增加，患者易发生骨折[1]。OP发病率随年龄增长而增加，我国老年OP发病率为59.89%，OP并发骨折者占全部OP患者的9.6%[2]，且OP还会引起慢性腰背疼痛等，严重降低患者生活质量[3]。骨保护素（osteoprotegerin，OPG）是骨代谢关键因子，可抑制破骨细胞活性。吡啶啉（pyridinoline，PYR）是骨中细胞外基质成熟胶原的代谢产物，可反映破骨细胞活性。OPG和PYR与OP的发生、发展密切相关[4]。由于机体成骨与破骨常呈动态变化，单独依靠OPG、PYR不能准确反映成骨与破骨之间的平衡状态，因此本研究采用OPG/PYR比值来衡量成骨与破骨之间的平衡。甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）是调节钙、磷代谢和骨转换的重要肽类激素，既有成骨作用，又有破骨作用，对骨形成具有双向调节作用[5]。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是敏感的非特异性炎症指标，在OP的发病中起着重要作用[6-7]。本研究拟探讨PTH、CRP、OPG/PYR比值在老年OP患者中的临床意义，旨在为OP防治提供参考依据。
1.1 研究对象
选取2018年3月—2021年1月深圳平乐骨伤科医院就诊的疑似OP患者137例，其中男57例，女80例，年龄50～86岁。根据是否确诊OP分为OP组（32例）和非OP组（105例）。纳入标准：（1）OP符合《中国老年骨质疏松症诊疗指南（2018）》[8]中的诊断标准；
（2）知情同意。排除标准：（1）合并慢性肾功能不全、甲状（旁）腺疾病和消化系统疾病；
（2）风湿性、类风湿性关节炎患者；
（3）恶性肿瘤患者；
（4）有甲状腺素、激素等影响骨代谢的药物服用史；
（5）因疾病无法接受日光照射；
（6）过早绝经（＜40岁）。本研究经深圳平乐骨伤科医院伦理委员会审批通过。
1.2 方法
1.2.1 临床资料收集 收集所有对象的临床资料，包括年龄、性别、体质量指数、饮酒史、腰椎和股骨颈骨密度（bone mineral density，BMD）、既往史（高脂血症、冠心病、高血压）、吸烟史。
1.2.2 PTH、CRP、OPG和PYR检测 采集所有研究对象入院24 h内的空腹静脉血2 mL，1 200×g离心分离血清。采用酶联免疫吸附试验测定血清PTH、OPG，试剂盒均购自艾莱萨生物科技（上海）有限公司（PTH的最低检测限为＜1.0 pg/mL，线性范围为16.5～1 100.0 pg/mL，批间、批内变异系数分别为＜15%、＜10%，标准曲线r2=0.991；
OPG的最低检测限为＜1.0 pg/mL，线性范围为6.50～1 500.0 pg/mL，批间和批内变异系数均＜10%，标准曲线r2=0.990）。采用免疫比浊法检测CRP，试剂购自宝生物工程（大连）有限公司，检测仪器为17600-020全自动生化分析仪（日本日立公司）。收集所有对象晨尿2 mL，采用酶联免疫吸附试验测定尿液PYR，试剂盒购自北京中生北控生物科技股份有限公司（最低检测限为＜1.0 pg/mL，线性范围为12.5～1 200.0 pg/mL，批间、批内变异系数均为＜10%，标准曲线r2=0.994）。
1.2.3 BMD测定 采用DPX-MD型测量仪（美国Madison公司）测量所有对象入院24 h内的腰椎（L2～4）正位和右股骨颈的BMD。
1.3 统计学方法
采用SPSS 22.0软件进行统计分析。采用Bartlett方差齐性检验与Kolmogorov-Smirnov正态性检验评估计量资料的分布状态。呈正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验。采用Pearson相关分析评估双变量之间的相关性；
两变量同时与第三变量相关时，采用偏相关分析进行评估。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2检验。采用二元Logistic回归分析建立各项指标诊断OP的联合检测方程，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价各项指标单项检测和联合检测诊断OP的效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 OP组与非OP组各项指标比较
OP组糖尿病比例和血清PTH、CRP水平高于非OP组（P＜0.05），腰椎BMD、股骨颈BMD、OPG/PYR比值均低于非OP组（P＜0.05）。2个组之间年龄、性别、体质量指数、饮酒史比例、吸烟史比例、高脂血症比例、冠心病比例、高血压比例差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
表1 OP组与非OP组各项指标比较
2.2 PTH、CRP、OPG/PYR比值与腰椎BMD、股骨颈BMD的相关性
Pearson相关分析结果显示，PTH、CRP与腰椎BMD、股骨颈BMD均呈负相关（P＜0.05），OPG/PYR比值与腰椎BMD、股骨颈BMD均呈正相关（P＜0.05）。见表2。
表2 PTH、CRP、OPG/PYR比值与腰椎BMD、股骨颈BMD的相关性
2.3 偏相关分析结果
偏相关分析结果显示，控制糖尿病因素后，PTH、CRP、OPG/PYR比值仍与腰椎BMD和股骨颈BMD有关（P＜0.05）。见表3。
表3 偏相关分析结果
2.4 PTH、CRP、OPG/PYR比值诊断OP的效能
采用二元Logistic回归分析建立各项指标诊断OP的联合检测方程为：Logit（P）=-1.803+4.226×PTH+3.009×CRP-2.154×OPG/PYR比值。ROC曲线分析结果显示，PTH、CRP、OPG/PYR比值单项检测和联合检测诊断OP的曲线下面积（area under curve，AUC）分别为0.856、0.826、0.861、0.912。见表4、图1。
表4 PTH、CRP、OPG/PYR比值诊断OP的效能
图1 PTH、CRP、OPG/PYR比值诊断OP的ROC曲线
老年OP患者极易发生骨折，严重危害老年人的健康，已成为重要的公共卫生问题[9]。因此，探讨OP相关生物标志物，积极防治OP非常重要。
PTH是甲状旁腺分泌的单链多肽蛋白，对骨具有双向调节作用，可直接作用于骨组织和肾脏，通过促进1-α羟化酶使25-羟基维生素D转化为活性形式——1，25-羟基维生素D ，增强肠钙吸收，发挥成骨作用，而持续性PTH刺激可导致重吸收增强，起到破骨作用[10-11]。目前，PTH与OP的关系尚存争议。张伟等[12]的研究结果显示，血清PTH水平与老年骨折患者BMD呈负相关（r=-0.357，P＜0.05），可作为诊断OP的有效指标。而田志等[13]的研究结果显示，老年骨折患者PTH水平与第1～4腰椎、全髋关节、股骨颈BMD无相关关系（r值分别为0.114、0.089、0.076，P＞0.05）。本研究结果显示，OP组PTH水平高于非OP组（P＜0.05），且PTH水平与腰椎BMD和股骨颈BMD呈负相关（r值分别为-0.778、-0.754，P＜0.05）。不同研究之间结论的差异可能与相关指标检测方法和病例入选标准等不同有关。PTH水平升高，会使骨转换率增加，骨分解和吸收增强，导致骨量降低，进而发生OP。OP有许多公认的危险因素，如年龄、性别（女性）、缺乏运动、吸烟、维生素D缺乏等。近年来发现炎症也与OP有关。本研究结果显示，老年OP患者血清CRP水平显著升高，且与腰椎BMD和股骨颈BMD有关。杨志宏等[14]发现，血清高敏CRP能敏感地反映老年2型糖尿病患者早期骨代谢情况，可用于预测OP的发生。韩学明等[15]全面分析了基线炎症标志物水平、炎症标志物变化和老年人骨质流失的关系，发现高敏CRP与骨丢失和骨吸收显著相关，与本研究结果一致。提示靶向抗炎治疗可能对预防OP具有潜在作用。目前，CRP本身是否就是骨吸收介导因子（类似于其在动脉粥样硬化中的作用）尚不清楚，有待后续研究进一步证实。
OPG为多聚糖蛋白结构，可通过结合生长抑素、PTH等激素的末端磷酸化修饰结构，调控骨质代谢[16]。OPG可促进骨盐和钙、磷沉积，抑制破骨细胞活性，并影响肾小管对钙、磷的重吸收，避免钙、磷过度排泄所致的骨质流失。多项研究证实，OPG作为保护性因素在OP中异常表达[17-18]。PYR由成熟胶原降解而来，是Ⅰ型胶原分子构成胶原纤维的交联物，骨吸收胶原后，PYR变成降解产物，被释放入血液循环，40%以游离形式、60%以结合形式随尿排出[19]。由于PYR无法在合成胶原时被重新利用，因此不受胶原降解的影响，且其表面有明胶包裹，肠黏膜无法吸收，故不受饮食影响，是骨组织高度特异性的指标，被认为是非常有价值的骨吸收指标，可直接反映骨吸收情况，且较BMD变化更敏感[20]。彭俊洋[21]的研究结果显示，尿PYR可特异地反映骨吸收和骨形成，是诊断中老年女性OP的重要指标。本研究结果显示，OP患者OPG/PYR比值显著降低，且与BMD有关。原因可能为：在OP早期，OPG/核因子κB活化因子受体/核因子κB活化因子受体配体系统平衡被打破，骨吸收增加，PYR水平升高，骨形成相应增加，OPG水平代偿性升高；
随着OP病情的进展，在多种因素（如炎症因子）的作用下，OPG不断被消耗，水平降低，最终导致OPG/PYR比值降低。因此，OPG/PYR比值可作为OP的评价指标。本研究ROC曲线分析结果显示，PTH＞72.87 pg/mL、CRP＞9.79 mg/L、OPG/PYR比值≤0.89时，应高度怀疑OP，而3项指标联合检测诊断OP的AUC为0.912，这为临床判断OP提供了更有效的量化参考指标。
综上可知，PTH、CRP、OPG/PYR比值与OP有关，或可用于OP的辅助诊断和病情监测，为临床OP的诊治提供参考依据。
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