张丽华 罗 松 许书添 李世军 胡伟新 谢红浪
病史35岁女性患者,因“确诊系统性红斑狼疮(SLE)14年余,头昏4月”于2021-04-14入院。
2006年12月患者因双膝关节酸胀、双手冻疮样皮疹、颜面及双下肢水肿,查尿蛋白、多种自身抗体阳性,诊断为SLE、狼疮性肾炎(LN),予泼尼松 50 mg/d治疗,尿检无改善。2007年3月至国家肾脏疾病临床医学研究中心查尿蛋白 4.35 g/d,尿红细胞30 万/mL(多形型),血清白蛋白19.2 g/L,血清肌酐(SCr) 61 μmol/L,抗核抗体(ANA) 1∶1 024、抗双链DNA(A-dsDNA) 1∶10、 SSA ++,补体C3 0.567 g/L、C4 0.071 g/L,肾活检示LN-Ⅴ型,予甲泼尼龙(0.5 g/d×3d)冲击,后续中少量激素联合环磷酰胺(CTX)(总量7.2 g)治疗,疾病缓解。长期泼尼松10 mg/d+雷公藤多苷60 mg/d维持,后分别于2011年11月(泼尼松10 mg/d+来氟米特20 mg/d维持)、2015年4月(激素10 mg/d+来氟米特20 mg/d)、2018年10月(泼尼松10 mg/d+环孢素A 150 mg/d)复发,均予泼尼松加量至30 mg/d后疾病缓解。2019年4月停用环孢素A,改用他克莫司(FK506) 3～4 mg/d治疗。2020年10月泼尼松10 mg/d+FK506 2 mg/d维持时疾病再次复发,查尿蛋白2.17 g/d,白蛋白36.6 g/L,肝肾功能稳定,血常规正常,ANA 1∶512,A-dsDNA 1∶32,补体C3 0.517 g/L、C4 0.036 g/L,调整为泼尼松30 mg/d、FK506 4 mg/d。2020年11月重复肾活检示LN-Ⅴ+Ⅲ型,加用利妥昔单抗(RTX)(0.1 g/次,2020年11月至2021年3月,1次/月,累积剂量 0.5 g)治疗,激素逐渐减量至20 mg/d,复查尿检缓解、免疫学指标改善,监测外周血CD19+B细胞持续耗竭均为0个/μL。2020年12月出现晨起一过性头昏,伴左上肢肌力减退,无头痛、四肢感觉活动异常。2021年2月因SCr升至86.6 μmol/L停FK506,改为吗替麦考酚酯(MMF) 0.5 g/d治疗。2021-04-11夜间突发恶心、呕吐伴头昏,呕吐物为胃内容物,非喷射性,我院急诊查体温40.2 ℃,白细胞8.45×109/L、中性粒细胞6.61×109/L、C反应蛋白(CRP) 134.3mg/L,予头孢他啶他唑巴坦、比阿培南抗感染体温及炎症指标好转,头颅CT提示右侧占位,4月14日为进一步诊疗收住院。
患者既往史、个人史、婚育史无特殊,其弟患有膜性肾病。
体格检查血压103/72 mmHg,神清,眼睑无水肿,咽不红,扁桃体无肿大,心肺听诊无异常,腹软,无压痛及反跳痛,双下肢无凹陷性水肿,左上肢肌力减退约Ⅲ级,病理征阴性。
实验室检查
尿液 蛋白+、红细胞计数90.6/μL(均一型)、白细胞计数96.20/μL。
血常规及生化 白细胞计数3.63×109/L、中性粒细胞百分数84.30%、血红蛋白89 g/L、直接抗人球蛋白试验阴性、间接抗人球蛋白试验阴性、血小板计数98×109/L、CRP 72.0 mg/L,白蛋白28.7 g/L、球蛋白 21.0 g/L、SCr 44.2 μmol/L,电解质正常。
免疫学指标 淋巴细胞免疫分型CD3+117个/μL、CD4+49个/μL、CD8+69个/μL、CD19+0个/μL, ANA 1∶256、A-dsDNA、抗C1q抗体及溶血全套阴性, C3 0.75 g/L、C4 0.116 g/L。
感染相关检查 真菌G试验及GM试验正常,血培养阴性,结核感染T细胞检测<2.0 pg/mL,尿培养阴性,大便常规及隐血未见异常。
脑脊液检查 2021-04-15:颜色无色、透明度清亮、潘氏实验阴性、红细胞0/μL、白细胞2/μL蛋白0.24 g/L、葡萄糖2.9 mmol/L、氯126 mmol/L、新型隐球菌阴性。2021-04-30:颜色无色、透明度清亮、潘氏实验阴性、红细胞20/μL、白细胞2/μL,总蛋白0.5 g/L、葡萄糖3.0 mmol/L、氯126 mmol/L、腺苷脱氨酶7 U/L、乳酸脱氢酶 21 U/L,脑脊液培养阴性。
宏基因组二代测序(NGS)检查 2021-04-15血及脑脊液NGS检查均未见异常; 2021-04-30脑脊液NGS分别送微远基因和杭州宏基因组检测均提示低拷贝数JC多瘤病毒(JCV)。2021-04-30尿NGS检测见大肠埃希菌、粪肠球菌、EB病毒、细环病毒。
影像学检查 2021-04-16头颅MRI及MRA:右侧额顶颞枕叶、左侧顶叶、胼胝体压部异常信号(T1W1呈低信号,T2WI呈高信号,T2-FLAIR呈高信号,DW1边缘呈高信号,ADC呈高信号,增强后未见明显异常强化(图1);2021-04-25复查头颅MRI示右侧额顶颞枕叶、左侧顶叶、胼胝体压部异常信号,考虑脱髓鞘病变伴邻近皮层层状坏死可能,病变较2021-04-16略增大。
诊断分析青年女性患者,SLE病程长,长期免疫抑制剂治疗,此次免疫缺陷状态下出现神经系统受累,头颅MRI以脑白质脱髓鞘病变为主,临床需对疾病进行鉴别诊断。
神经精神狼疮(NPSLE) SLE患者出现神经系统症状时首先需警惕NPSLE。SLE累及中枢神经系统常伴头痛、认知障碍、脑血管病等,MRI影像学改变多位于皮质下和白质室周的T2相高密度小病灶,常见轻度脑脊液淋巴细胞增多、蛋白质升高和葡萄糖水平下降,多于疾病活动时发病。本例患者在狼疮疾病无活动、肾病缓解、免疫学指标控制的情况下,临床考虑NPSLE可能性较小。
多发性硬化 是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为特征的自身免疫病,具有病灶多发与疾病缓解复发的特点,病灶多为1～20 mm,罕见大片病灶,脑脊液检查单核细胞可升高,并可见IgG寡克隆区带,激素治疗有效。本例患者神经系统症状无反复发作特征,颅内病灶呈融合大片状,且激素加量后症状加重,不符合多发性硬化。
脑肿瘤 患者病灶多发,不排除颅内原发或转移瘤。但患者的病灶影像学无明显强化,占位效应不明显,且无肿瘤病史,颅外影像学检查未见占位,考虑脑肿瘤可能性小。
感染相关白质脑病 这类脑白质病变常见于莱姆螺旋体感染、JCV感染和HIV感染等,病灶可表现为多发并且可融合,本例患者长期免疫抑制状态,应高度考虑此类脑病。
最后诊断结合患者神经系统症状起病隐匿、颅脑影像学为多发性脑白质脱髓鞘病变,脑脊液常规、生化未见异常,第二次脑脊液NGS检查提示低拷贝数的JCV,确诊为进行性多灶性白质脑病(PML)。
治疗经过及随访入院后继续比阿培喃抗感染治疗后体温及炎症指标降至正常,停用MMF改用甲泼尼龙40 mg/d,期间自述晨起头昏症状加重并逐渐出现左上肢麻木感,确诊后予激素逐渐减量至5 mg/d,并加用胸腺肽、奥氮平治疗,头昏及左上肢麻木较前稍有改善,肌力无明显改善,1月后复查头颅MRI病灶范围较前相当,随访19月患者神经系统症状稳定。
PML病原学PML是一种罕见的亚急性脱髓鞘脑病,最早由Astrom等[1]在淋巴瘤患者中发现并命名, 1971年Padgett等[2]发现其致病原为JCV。JCV 属DNA多瘤病毒,在人群中广泛感染,研究报道10～14岁的儿童感染率约为65%,50～59岁的成人感染率达75%,80%以上成年人JCV抗体阳性[3]。根据非编码区序列不同,JCV分为两种类型:(1)原型(archetype)为从普通人尿液中分离获得的JCV,其非编码控制区序列含6个(A-F)基因片段,在肾、脑、肝、肺、心肌、淋巴结、脾、骨髓等多种器官中可检出。(2)嗜神经型(neuropathogenic prototypes)为自PML病灶分离获得的JCV,其非编码控制区上述6个片段删除或倍增,具有更强的脑组织特异性和侵袭力,并促进早期基因表达及复制。在其他组织中很少检出。在免疫缺陷的情况下,JCV可在扁桃体和骨髓等处从原型转变为嗜神经型。原型病毒衣壳蛋白vPl个别位点氨基酸突变可为感染创造条件,如第55位氨基酸由亮氨酸突变为苯丙氨酸,使JCV与靶细胞表面唾液酸受体结合力增强[4-5]。PML患者的JCV具有高度的同源性,且曾有一对同父异母姐妹相续发生PML的病例报道,提示嗜神经毒株存在人传人的可能[6]。
PML临床及影像学特征PML发生在先天性免疫缺陷或获得性免疫缺陷(有症状的获得性免疫缺陷综合征、恶性肿瘤、化疗、器官移植)时,近年在接受免疫调节或免疫抑制治疗的自身免疫性疾病患者中亦有报道[5]。
PML一般慢性或亚急性起病,症状及体征与受累大脑半球病灶的部位和数量有关,病灶位于脑白质,有多灶性、不对称的特点。偶为孤立病灶。起病初症状多不明显,后逐渐出现视觉缺陷、精神障碍、记忆障碍、智力低下、个性改变、肌力减退、偏瘫及感觉障碍等,病灶接近皮质时可有癫痫发作[7],偶见小脑共济失调,整个病程中很少有发热及头痛[8]。本例患者起病相对隐匿,最初表现为一过性晨起头昏,后症状逐渐加重,并出现左上肢肌力减退,符合PML的典型临床表现。本患者病程中高热,考虑同时并发细菌感染有关。
尸解见脑白质多发颗粒状黄色软化灶,弥漫不对称,病灶可融合达数厘米。组织病理显示脱髓鞘区周围有深染的少突胶质细胞,毛玻璃样,核肿胀,内含嗜酸性无定型病毒包涵体,电镜下病毒呈结晶状排列,大小为33～39 nm,同时可见大量泡沫状巨噬细胞及坏死组织。此外可见巨大畸形的星形细胞,因此早期有患者经脑活检被误诊为“星形角质细胞瘤”[5]。
PML典型影像学表现为脱髓鞘病变。病灶多位于顶叶及枕叶,也可见于丘脑、基底核区以及小脑中脚等后颅窝部位[9]。颅脑CT可见脑白质区多灶性的不规则低密度影,增强扫描无明显强化[10]。MRI典型表现为皮质下及深部脑白质内广泛存在多发不对称片状病灶,病灶大小不一,形状不规则,T1wI为低信号,T2WI为高信号,增强无明显强化[5,9]。DWI可区分PML病灶新旧程度:PML脑内病灶中心区域DWI呈低信号,如病变范围广则提示病程长、病较重;而病灶边缘DWI则呈高信号,与激活的感染有关[5,9]。
PML的诊断在临床表现及影像学特征基础上,PML的确诊主要依据病原学的阳性,如脑脊液JCV DNA阳性或脑活检检测到JCV[11]。脑脊液JCV PCR技术是PML病原学检查的主要手段,其特异度高达92%[12],但敏感度不高,高活性抗逆转录病毒药物疗法(HAART)时代前敏感度89.5%,HAART时代后敏感度仅为 57.5%[13]。脑脊液JCV检测有时会出现假阴性,可能与疾病处于早期、病毒DNA浓度低或浓缩过程中DNA丢失等因素有关[14]。个案报道有HIV患者经3次脑脊液PCR检测才发现JCV阳性[15]。与HIV阳性患者相比,自身免疫性疾病并发PML的患者细胞免疫应答更强,其脑脊液JCV病毒载量更低[5]。除导致PML外,JCV还可损伤小脑颗粒细胞或皮质神经元,导致JCV颗粒细胞神经元病、JCV脑病、JCV脑膜炎,临床需结合影像学进行鉴别[5]。
本例患者通过两次脑脊液NGS检查才检测出脑脊液中极低JCV DNA拷贝数,因此可见脑脊液JCV PCR检测阴性并不能排除PML,当有典型临床表现及颅脑影像学检查时,应多次送检脑脊液标本、甚至行脑活检明确诊断。个案报道显示脑组织的病毒DNA含量显著高于脑脊液[16]。NGS技术可对样品全部微生物DNA进行无偏移测序分析,可检测出一些传统病原学方法无法发现的微生物,在一些特殊罕见菌感染的诊断上具有独特的优势[17]。
SLE及生物制剂并发PMLSLE患者PML的发病率在1～2.4/10(万·年),约占所有PML患者的0.44%～1%[18-19]。新近报道在SLE队列中的儿童和成人PML的发病率分别为13/10万、27/10万[20]。Henegar等[19]系统分析了 35例SLE并发PML患者,诊断PML的中位年龄为43岁(21～67岁),SLE病程为数月至25年,均接受过不同强度的免疫抑制剂治疗,诊断PML时有3例停用免疫抑制剂,免疫抑制剂以CTX、MMF、硫唑嘌呤、激素、甲氨蝶呤为主, 3例接受RTX治疗,但这3例患者曾联合过其他免疫抑制剂,1例接受贝利尤单抗治疗、该患者同时接受MMF及激素治疗,21/35患者死亡,5例预后不详。另外一项研究报道PML的死亡率为64%(9/14)[21]。
上述研究提示SLE患者即使停用免疫抑制剂后,如出现神经系统症状仍应警惕PML的可能,曾有患者被误诊为狼疮脑病[22]。部分狼疮脑病患者亦可表现为脱髓鞘病变,脑脊液分析轻度细胞增多、蛋白质升高和低葡萄糖、高IgG[23],发作时处于疾病活动期、伴循环自身抗体阳性,且经免疫抑制剂治疗后症状可缓解[24],以上特点有助于临床鉴别。该患者经各类免疫抑制剂治疗后SLE已缓解,且脑脊液生化常规正常、激素加量后神经系统症状未减轻反加重,不符合狼疮脑病特点,且患者处于免疫缺陷状态,进而促使我们深入病原学的找寻。
近年随着生物制剂的广泛应用,陆续有生物制剂相关的PML报道,其中以那他珠单抗相关报道最多。系统性硬化患者接受那他珠单抗后并发PML的风险高达1.56‰[5]。有学者统计了接受各类生物制剂的系统性硬化患者,其中那他珠单抗并发PML风险最高[115.72(95%CI 83.83～159.74)], 其次芬戈莫德(Fingolimod)[4.98 (95%CI 3.64～6.81)],其中RTX为[3.22 (95%CI 1.07～ 9.72)][25]。研究报道57例RTX相关的PML,末次RTX治疗至诊断的中位时间为5.5月,诊断后死亡的中位时间为2.0月[26]。SLE患者接受RTX、贝利尤单抗治疗后并发PML亦有报道[19,27]。但临床很难明确RTX、贝利尤单抗与PML发病的关系,因为患者均接受过其他免疫抑制治疗[19,26-27]。
目前尚无预防中枢神经系统JCV感染的方法,PML唯一的治疗策略是恢复机体的免疫能力和免疫监视[28]。HIV阴性的PML患者应尽量减少免疫抑制剂的用量。临床没有针对JCV的特异性抗病毒药物[29-30]。
小结:PML是JCV感染中枢神经系统导致的一种亚急性脱髓鞘脑病,好发于各类免疫缺陷患者。SLE患者如出现神经系统症状时应警惕此病可能,临床及影像学典型时即使脑脊液JCV检测阴性仍不能排除,临床需重复多次检测甚至脑活检明确诊断。目前缺乏特异性治疗,以免疫重建为主。
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