杨宏山 李俊 贾晓艳 王星 刘萍 敖雯 余军林
放射治疗是治疗肺癌和食管癌的重要方式，但它可导致放射性肺损伤(radiation induced lung injury,RILI)，产生放射性肺炎，并最终导致放射性纤维化，可严重降低患者的生活质量。迄今为止，只有少数药物可以有效控制辐射诱导的肺纤维化[1-2]，因此，早期识别放射性肺损伤有利于及时调整肿瘤照射剂量，对提高患者的生活质量具有重要意义。
近年来研究发现，一些细胞因子参与了放射性肺损伤的发生过程[3]。陈建江等[4]发现，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)与胸部恶性肿瘤患者的放射性损伤有关，Chang等[5]发现，白介素-17(interleukin-17)在炎症性疾病及机体的防御反应中发挥着重要的作用，且与肿瘤放射性损伤有关，除此之外，沙莎等[6]发现，放疗前血浆 IL-6 水平升高是RILI 发生的高危因素。然而，关于胸部恶性肿瘤放射治疗前后的外周血IL-6、IL-10、TGF-β1水平与放射性肺损伤的关系研究仍处于探索阶段，本研究着重以胸部恶性肿瘤患者为对象，分析放射治疗前后的细胞因子(IL-6、IL-10、TGF-β1)与RILI的相关性。
一、一般资料
本研究选择2019年12 月～2021 年5月在武汉科技大学附属孝感医院接受放疗的 60例胸部恶性肿瘤患者，其中肺癌39例，食管癌21例。本研究经我院医学伦理委员会批准和通过(伦研批第SK2019023号)，患者知情并签署同意书。
二、 纳入和排除标准
纳入标准 (1)病理证实是食管癌和肺癌患者；
(2)接受了胸部常规放疗；
(3)预期生存时间超过6个月；
(4)未合并其他恶性肿瘤；
(5)KPS评分≥80分。
排除标准：(1)远处转移 (2)资料不完整(3)未规律放疗 (4)合并放疗禁忌证
三、 治疗方法
全部患者给予单纯放疗或者同步放化疗。采用三维适形调强放疗，要求95%的计划靶区均达到处方剂量，双肺的V20低于28%，V30低于20%，对于同步放化疗者，双肺V20低于27%，脊髓的受量低于40Gy，心脏的受量V40低于40%。
放疗剂量DT=1.8～2.0Gy/次，每周进行5次，连续 6～7 周。化疗采用含铂类药物为主的化疗方案。放射治疗至15～20次及放射结束后1月时行胸部CT明确是否存在放射性肺炎。
四、样本采集及检测
早晨空腹采集患者于放疗前、放疗结束时、放疗结束后1月时外周血5 mL,离心机转速为3 000 r/min，离心15 min后取上层血清，-80℃低温冰箱保存，利用酶联免疫吸附法(ELISA 法)对IL-6、IL-10、TGF-β浓度值进行测定。试剂盒购自上海联科生物有限公司。IL-6、IL-10、TGF-β的倍增值为放疗结束测量值/放疗前测量值。
五、统计学方法
一、 两组临床特征差异
患者的性别、年龄、吸烟史、是否化疗、放疗剂量及病理类型在非RILI组和RILI组间无差异(P>0.05)(见表1)。
表1 两组临床特征差异比较[n(%)]
二、 两组在放疗不同时期外周血IL-6、IL-10、TGF-β1水平的差异
两组在放疗不同时期外周血IL-6、IL-10、TGF-β1水平存在差异。结果(如表2)所示，放疗结束时IL-6水平在RILI组及非RILI组间存在差异，且RILI组的IL-6水平升高(P<0.001)；
放疗结束时及放疗结束1月时IL-10水平在RILI组及非RILI组间存在差异，且RILI组的IL-10水平升高(均P<0.001)；
放疗结束时及放疗结束1月时TGF-β1水平在RILI组及非RILI组间存在差异，且RILI组的TGF-β1水平升高(P=0.003,P=0.037)。
表2 两组在放疗不同时期中的外周血IL-6、IL-10及TGF-β1水平比较
不同时期外周血IL-6、IL-10水平存在差异。结果(如表3)所示，放疗前与放疗结束时期及放疗结束1月时IL-6水平之间存在差异(均P<0.001)；
放疗前与放疗结束时及放疗结束1月时期的IL-10水平之间都存在差异(均P<0.05)；
不同时期外周血的TGF-β1水平无统计学差异(P=0.146)。
表3 不同放疗时期外周血IL-6、IL-10及TGF-β1水平比较
三、放疗结束时3个细胞因子倍增值与RILI的相关性
放疗结束时IL-6倍增值在RILI组及非RILI组间存在差异，且RILI组的倍增值升高(<0.001)；
.放疗结束时IL-10倍增值在RILI组及非RILI组间存在差异，且RILI组的倍增值升高(P=0.016)；
放疗结束TGF-β1水平在RILI组及非RILI组间存在差异，且RILI组的倍增值升高(P=0.025)。
表4 放疗结束时两组中的3个细胞因子倍增值的比较
四、放疗结束时3个细胞因子倍增值与发生RILI的ROC曲线
IL-6、IL-10、TGF-β1倍增值诊断RILI的AUC分别为0.930、0.900、0.903。根据最佳截断值分析，当IL-6倍增值大于1.01时，则诊断RILI的敏感性为92.3%，特异性为91.5%；
当IL-10倍增值大于1.22时， 则诊断RILI的敏感性为84.6% 特异性为87.2%；
当TGF-β1倍增值大于1.03时，则诊断RILI 敏感性为84.6% 特异性为95.7%(图1)。
五、放疗结束时3个细胞因子倍增值间的相关性
放疗结束时IL-6倍增值与IL-10倍增值无相关性(r=0.248,P=0.056，图2A)，与TGF-β1倍增值存在正相关(r=0.355,P=0.005,图2B),IL-10倍增值与TGF-β1倍增值无相关性(r=0.234,P=0.071,图2C)。
图2 放疗结束时3个细胞因子倍增值间的相关性
放射性肺损伤(RILI),包括急性放射性肺炎和慢性辐射引起的肺纤维化，是肺癌和食管癌放射治疗的副作用之一[7]。其发生严重限制了临床有效放射治疗剂量的应用并降低了患者的生存质量。目前，RILI 没有有效的治疗方法。
RILI 与慢性炎症有关，这种损伤因趋化因子和促炎细胞因子的刺激而持续存在[8-9]，这种现象提示细胞因子参与了因放疗而引起的肺部急、慢性炎症。进一步研究发现，引起放射性肺损伤的细胞因子主要包括白细胞介素 、转化生长因子等[3,10]。IL-6主要由单核巨噬细胞、Ⅱ型肺泡细胞、T 淋巴细胞及成纤维细胞等合成释放的具有多种生物学活性的细胞因子。当机体受到放射性损伤时，IL-6 可诱导肺内的成纤维细胞分化及增生，从而引起机体的炎症反应[11]。陈茜等[12]人发现，发生RILI的食管鳞癌患者外周血中IL-6水平明显高于非RILI，可作为RILI发生的风险预测因子，并且这种现象在陈安艳[13]等及赵若妃等[14]人的研究中被观察到。在本研究中，我们同样发现了肺癌及食管癌患者的外周血IL-6水平与RILI存在相关性，且在发生RILI的癌症患者中升高，除此之外，放疗结束后IL-6的倍增值能较好的预测RILI的发生率，具有高的敏感性和特异性。IL-10主要由单核巨噬细胞、B淋巴细胞、调节性T细胞产生的一种抗炎细胞因子，在抑制免疫反应及炎症反应中起关键作用[15-16]。然而，一些研究发现，IL-10具有促进免疫应答的功能[17]。常晓龙等[18]发现，发生急性放射性肺炎患者的IL-10水平升高，这与本研究的结果相一致，且与分级成正相关，但在陈安艳等[13]的研究中，IL-10水平并无差异，这种差异可能与样本量相关，仍需进一步的大样本数据进行研究。转化生长因子(TGF-β1)主要由肺泡巨噬细胞产生并释放的一种有效的促进肺纤维化的细胞因子[19-20]。有研究表明，RILI的发生往往伴随着TGF-β1表达增加及信号通路激活[21],激活后的 TGF-β1可促进成纤维细胞增生而抑制上皮细胞增生，最终导致不可逆的肺纤维化[22]。伍万春等[23]人的研究表明，TGF-β1不仅与RILI相关，而且可作为发生RILI的预测因子。本研究中的RILI患者中TGF-β1明显升高，且RILI相关，可作为胸部肿瘤放疗过程中发生RILI的有效预测指标。三种细胞因子倍增值间存在相关性，且都能较好的预测RILI的发生(AUC均大于或等于0.900)。在不同的试剂，不同的仪器检测的情况下，细胞因子水平波动较大，不同研究之间比较可能存在偏差，而细胞因子的倍增值相对准确，且具有更高的稳定性和临床应用价值。
总而言之，本次研究发现了发生RILI的肺癌及食管癌患者外周血IL-6、IL-10、TGF-β1水平升高，且与RILI存在相关性，三种因子的倍增值在预测RILI上具有较高的准确度，可作为发生RILI的风险预测因子，但是，本研究也存在一定的局限性，第一，样本量有限，第二，回顾性研究，不可控制因素存在，如患者感染，有待下一步大样本的前瞻性研究进行验证。
猜你喜欢 放射性胸部外周血 居里夫人发现放射性农村青少年科学探究(2022年4期)2022-07-29外周血B细胞耗竭治疗在狼疮性肾炎中的应用进展现代临床医学(2022年2期)2022-04-19中医治疗放射性口腔黏膜炎研究进展现代临床医学(2021年3期)2021-07-16A Meta-Analysis of Treating Radiation Proctitis by Retention Enema with Integrated Traditional Chinese and Western MedicineWorld Journal of Integrated Traditional and Western Medicine(2020年11期)2020-04-19超声对胸部放疗患者右心室收缩功能的评估中国现代医药杂志(2020年12期)2020-02-06双源CT大螺距扫描在胸部筛查的应用中国卫生标准管理(2015年4期)2016-01-14家兔急性肺损伤胸部超声与病理的相关性中国医学影像学杂志(2015年9期)2015-12-15白血病外周血体外诊断技术及产品中国科技信息(2015年2期)2015-11-16来自放射性的电力太空探索(2015年10期)2015-07-18结肠炎小鼠外周血和结肠上皮组织中Gal-9的表达郑州大学学报（医学版）(2015年1期)2015-02-27