刘文帅， 陆维祺， 周宇红
（复旦大学附属中山医院 a.普外科，b.肿瘤内科，上海 200032）
软组织肉瘤（soft tissue sarcoma,STS）是一组高异质性间叶源性恶性肿瘤，包含100余种病理亚型[1]。腹膜后肉瘤（retroperitoneal sarcoma,RPS）虽然仅占STS的20%左右，但由于其解剖部位的复杂性，无论是自然病程、预后，还是外科治疗方式、综合治疗的疗效均有别于肢体/躯干的STS。随着对RPS认识的逐渐深入，不论是美国国立综合癌症网络 （National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南还是欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南，都将 RPS作为单独的部分进行系统性归纳。2022年，STS中国临床肿瘤学会 （Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南中也新增RPS章节。通过对相关临床研究与指南的总结，本文对RPS的诊疗规范、难点以及发展方向作进一步梳理。
RPS病理类型繁多，不同病理类型的RPS表现出不同的生物学行为及临床预后。单就RPS而言，4种病理学类型：脂肪肉瘤（liposarcoma,LPS）、平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma,LMS）、孤立性纤维性肿瘤（solitary fibrous tumor,SFT）以及恶性周围神经鞘膜瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor,MPNST）占近90%[2]。跨大西洋腹膜后肉瘤协作组开展了全球多中心回顾性研究，共纳入1 007例原发性RPS（迄今为止最多的病例报道），探讨不同组织学类型及不同分级的RPS切除术后复发及转移模式（见图1）。结果提示，G3去分化LPS（de-differentiated LPS，DDLPS）与未分化多形性肉瘤（undifferentiatedpleomorphic sarcoma，UPS）的预后最差，而高分化LPS（well-differentiated LPS，WDLPS）及 SFT 的预后相对最好。从局部复发方面来看，恶性程度较高的UPS、MPNST、G3 DDLPS以及未分类的肉瘤近半数以上的复发发生在术后1年以内，而预后较好的WDLPS则在术后1年才开始出现局部复发，术后5年局部复发风险仍在升高[3]。在远处转移方面，MPNST、未分类肉瘤、UPS、G3 DDLPS 及 LMS 在术后短时间内即可出现远处转移，半数转移发生在术后1年以内。虽然同为腹膜后脂肪肉瘤（retroperitoneal liposarcoma,RLPS），G3 DDLPS 的 5 年累计粗远处转移率 （crude cumulated incidence-distant metastasis，DM-CCI）在 30%左右，G1-2 DDLPS 的 5 年LM-CCI不超过10%，而WDLPS极少出现远处转移[3]。由此可见，不论是组织学类型还是法国癌症中心联合会（French Federation Natinale des centres de Lutte Cotre le Cancer,FNCLCC）分级系统，对于判断RPS的复发模式及远期预后都有重要的价值。
图1 不同类型RPS切除术后复发及转移模式的差异[3]
一、原发性RPS手术治疗
不同组织学类型及不同分级的RPS具有不同的生物学行为，但手术完整切除仍是RPS治疗的基石。RPS最佳手术时机就是在原发时实施以根治为目的手术切除。对于原发性RPS，手术完整切除的标本应包括肿瘤本身及周围累及的脏器作为一个整体[4]。由于解剖学的限制，RPS不能像四肢那样获得更广的手术切缘。因此，RPS较肢体STS更易局部复发，且是导致死亡的重要原因[5-6]。组织学亚型不仅能预测复发模式从而指导手术切除范围，也影响肿瘤局部脏器的侵犯。既往认为RPS是“推挤型”，而不是“浸润型”生长方式的肿瘤。研究表明，RPS也能侵犯邻近脏器，且这种组织学器官的浸润（histological organ invasion,HOI）也预示着较差的预后，这可能对手术切除方式的选择也有一定的指导价值[7-9]。通过术前影像学检查及术中判断肿瘤与周围脏器的关系（包绕、粘连、终末血管受侵等），或许对一些重要脏器的保留与切除有一定的指导意义[10]。
Gronchi等[11]及 Bovanlot等[12]研究提示，更为积极的扩大切除能一定程度上减少局部复发。对于以局部复发为主要预后影响因素的WDLPS及G1-2 DDLPS而言，手术基本原则是肿瘤R0切除而避免R2切除，更激进的手术策略是值得考虑的。对于G3 DDLPS，最终全身治疗失败的可能性较大，肿瘤紧邻的脏器浸润概率较高。如评估器官可能受侵犯，手术仍应行联合脏器切除，力求肿瘤完整根治性切除。LMS常表现为边界清晰的肿瘤，周围脏器与肿瘤紧邻但尚未直接被肿瘤侵犯或粘连的情况下可考虑保留。前提是不会因此导致本可避免的阳性切缘。在大血管起源的LMS，手术应特别注意大血管切缘阴性[13-14]。起源于腰大肌的UPS，肿瘤可能沿着腹股沟管直达大腿根部，但借着腰大肌筋膜与腹膜后间隙相隔。手术应将肿瘤、腰大肌及腰大肌筋膜一并切除，并保留周围未被侵犯的神经、血管以及脏器[10,15]。对于MPNST病人，肿瘤起源于腹膜后神经，手术以完整切除达到阴性切缘为目标。局部进展期的腹膜后MPNST预后较差，完整切除颇有挑战。手术可切除性的判断必须考虑到牺牲邻近主要血管、神经结构的后果[2,15]。SFT通常表现为低局部复发风险，做到阴性切缘的完整切除即可达到要求，扩大切除并不是必需的[2]。
二、再次手术
如果RPS首次手术是非计划手术，术后短期内影像学检查发现有肿瘤残留，应考虑再次根治性切除。再次手术的目标，仍是尽可能获得R0/R1切除。对于非计划手术后残留病灶的再切除，应参考原发肿瘤存在时的手术切除范围[16]。即使首次手术已实施最佳的手术治疗策略，RPS的腹膜后或腹腔内复发风险仍较高，尤其是LPS病人。尽管对于复发性RPS，唯一的治愈性治疗选择仍是完整的肿瘤切除，但只有少数复发性RPS病人实现长期无病生存。对于再次手术的时机，通过密切观察来排除可能存在的多灶性播散[17]。如肉眼下残留的肿瘤为WDLPS，也可选择密切随访，再次手术可延至肿瘤生长迅速或影像学上出现去分化成分时[18]。对于生物学预后更差的DDLPS、LMS、滑膜肉瘤（synovial sarcoma,SS）和其他更具侵袭性或高级别的肉瘤，或反复手术多次复发的病人，建议多学科诊疗团队（multiple disciplinary team,MDT）讨论后寻求最佳的治疗方案。
三、姑息性手术
RPS进行姑息减瘤术（肿瘤大部分或部分切除），一般情况下无临床获益，甚至可能造成更多的并发症发生，并增加围术期死亡风险。在选择姑息性手术时应充分考虑病人的年龄、合并症和肿瘤的病理类型及组织学分级，并评估病人的手术意愿及对手术目的的理解，经过MDT充分评估后谨慎选择[19]。
总之，认识病理学类型、组织学分级、肿瘤生长方式、影像学表现、复发及转移模式等对手术方案的制定有重要意义。依据生物学行为的个体化手术治疗概念越来越得到重视[20]。
一、新辅助放疗
为提高R0切除率、降低局部复发、改善长期生存，参照肢体STS的治疗经验，在RPS中开展新辅助放射治疗（放疗）。在STRASS研究之前，唯一的RPS术前新辅助放疗Ⅲ期临床研究（NCT00091351）的入组情况并不令人满意。RPS新辅助放疗实施存在以下顾虑：①缺乏足够高级别的临床证据；
②推迟接受根治性手术的时间，肿瘤出现进展由可切除变为不可切除；
③肿瘤周围脏器在接受大剂量放疗后产生较大的不良反应。早先的回顾性研究给RPS接受术前新辅助放疗提供了理论上的可行性[21-23]。其中，来自美国国家癌症数据库（National Cancer Data Base，NCDB）的研究纳入850例（10.8%）行新辅助放疗联合手术，中位随访18.7个月[24]。在校正组织学类型、分级、手术切缘、年龄等因素后，多因素分析发现术前新辅助放疗改善总生存 （overall survival,OS）（HR=0.88，95%CI：0.77～0.99；
P=0.03）[24]。
略有遗憾的是，该研究未证实从新辅助治疗中获益的病理学亚型及FNCLCC分级。迄今为止最大的一项Ⅲ期随机研究（EORTC62092-STRASS研究）显示，手术联合术前放疗，对比单纯手术，新辅助放疗未提高局部控制率，也未显示生存获益。但对于复发主要以腹腔内（局部）为主的 RPS，如 WDLPS和低级别 DDLPS，术前放疗可能有助于减少其局部复发风险[25]。虽然目前的研究结果对放疗在RPS中的作用仍存在争议，但对于预期难以达到理想外科切缘、复发风险高或暂时不可切除的病人，行术前放疗是可能的选择。
二、新辅助化疗
目前，新辅助化学治疗（化疗）在RPS中的应用缺乏令人信服的证据。一项纳入55例RPS接受新辅助化疗及术前放疗的肿瘤反应与预后关系的队列研究值得关注，所有病人5年疾病特异生存率（disease-specific survival,DSS）为 47%。
其中，对治疗有组织学反应 （25%）RPS的病人5年 DFS为83%， 而无反应的 RPS 病人仅为 34%（P＜0.01）[26]。但该研究并未明确具体获益的组织学亚型。美欧亚澳 RPS协作组 （Transatlantic Australasian RPS Working Group，TARPSWG）多中心回顾性研究探讨了高风险RPS的全身治疗[27]，新辅助化疗表现为疾病进展（progressive disease,PD）病人的OS显著降低（P=0.005）。新辅助治疗药物疗效的评估有助于筛选合适的治疗方案及潜在获益的人群。
STRASS2（NCT04031677）是第一个评估新辅助化疗对RPS及盆腔肉瘤的Ⅲ期临床研究。该研究旨在未来5.5年内纳入250例高风险、未经治疗的可切除LMS及G3 DDLPS病人，1∶1随机分为单纯手术及新辅助化疗+手术组。参照TARPSWG的回顾性研究[27]，DDLPS病人术前接受3周期的阿柔比星+异环磷酰胺，而LMS病人术前接受3周阿柔比星+达卡巴嗪。本研究组织学纳入标准正是基于对G3 DDLPS及LMS远处失败模式的观察。本研究不仅评估化疗对疾病特异的反应性及OS的影响，还进一步筛选不能通过手术获益的人群即新辅助治疗过程中发生转移者。本研究另一项优势是组织学特异性获益的分析以及相应治疗后标本的病理学反应[28]。
三、辅助治疗
RPS手术切除后，原肿瘤部位被正常脏器所覆盖。若术中手术范围足够、切缘满意，不论是辅助放疗还是辅助化疗都缺乏足够的证据。
对于“不可切除”的定义还存在一定的争议，这与肉瘤中心的主诊外科手术医师对腹膜后脏器及结构的解剖学认识密切相关。对于那些侵犯脊柱、肠系膜上动脉根部以及广泛累及腹主动脉等重要解剖结构的RPS，手术创伤与获益应权衡利弊、慎重考虑。
RPS常见的LPS和LMS，对化疗、靶向治疗及免疫治疗的敏感性存在较大的差异。化疗方案的制定与实施应考虑到化疗对不同组织学类型的反应，同时兼顾FNCLCC分级。几十年来，以蒽环类药物为基础的联合化疗一直是标准的一线治疗方案。但在多项随机试验中，蒽环类药物和烷化剂的联合应用并未显示出优于单药蒽环类药物的生存率[29-30]。尽管原发腹膜后的DDLPS化疗有效率相对较低，但一线方案仍采用基于蒽环类药物的化疗，二线可选择的化疗药物，包括异环磷酰胺、艾立布林、曲贝替定、吉西他滨联合多西他赛、达卡巴嗪等，不同的组织学亚型对不同化疗药物或方案的敏感性存在一定的差异[31-34]。回顾性研究数据表明，异环磷酰胺可能对去分化LPS更敏感，而含吉西他滨的方案在LPS中的作用可能不如LMS。一项Ⅲ期临床研究显示，既往接受过含蒽环类药物标准治疗的晚期LPS和LMS病人随机分配至曲贝替定或达卡巴嗪组。结果显示曲贝替定组无进展生存（progress free survival,PFS）显著获益，但两组的中位 OS差异无统计学意义[35]。另一项Ⅲ期随机研究表明，晚期LPS和LMS的病人随机接受艾立布林或达卡巴嗪。与达卡巴嗪组相比，艾立布林组中位OS延长了2个月（13.5个月比 11.5个月），尤其是 LPS，无论是PFS还是 OS，均显著获益[36]。
抗肿瘤靶向治疗作为新的治疗手段已成功用于多种类型肿瘤的治疗。相较于传统化疗，靶向治疗具有不良反应小和耐受性好等特点，近年来已逐渐成为晚期或不可切除肉瘤的重要选择方案。作为新的治疗手段，抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制（tyrosine kinase inhibitor,TKI）已成功应用于多种类型肿瘤的治疗。PALETTE和REGOSARC临床研究分别表明，帕唑帕尼和瑞戈非尼相较安慰剂，延长一线治疗失败的除LPS以外STS的PFS[37-38]。安罗替尼是一款多靶点抑制剂，双向抑制血管新生及肿瘤生长。国内临床研究显示，延长SS（5.73个月比1.43个月）、LMS（5.83个月比1.43个月）及腺泡状软组织肉瘤 （alveolar soft part sarcoma,ASPS）（18.23个月比3个月）等多种亚型RPS的PFS[39-40]。针对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）信号通路的药物（如西罗莫司）在恶性血管周细胞瘤（perivascular epithelioid cell tumor,PEComa）、MPNST等肉瘤中也有一定的应用前景[41-42]。表观遗传调控基因的表达涉及诸多肿瘤生物学过程，调控表观遗传相关基因也成为肉瘤治疗的新希望，包括组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）抑制剂、组蛋白甲基化酶（enhancer of zeste homolog 2,EZH2）抑制剂等也正在相关肉瘤亚型中评估[43]。此外，针对融合基因，如间变性淋巴瘤激酶 （anaplastic lymphoma kinase,ALK）及神经营养受体酪氨酸激酶（neurotrophin receptor kinase,NTRK）等相关药物也在有特定融合基因的肿瘤中有不错的疗效[44-45]。在RLPS中，尽管WDLPS及DDLPS存在CDK4的扩增，但来自MD安德森癌症中心的61例RLPS（14例WDLPS，47例DDLPS）靶向药物哌柏西利（palbociclib）真实世界的研究结果并不令人满意[46]。
随着对免疫微环境认识的逐渐深入，且免疫治疗在其他肿瘤中取得较好的临床获益，免疫治疗在肉瘤中的尝试也取得初步结果。SARC028研究是一项针对多线治疗失败转移性STS的帕博利珠单抗Ⅱ期研究。结果提示，UPS的客观反应率为40%，DDLPS的客观反应率仅为20%，而LMS无病人应答[47]。
在血管肉瘤（angiosarcoma,AS）、黏液纤维肉瘤（myxofibrosarcoma,MFS）以及ASPS也能从对应的免疫治疗中获益，其中ASPS在免疫联合抗血管治疗客观缓解率更高[15,48-52]。此外，针对于NY-ESO-1、MAGE A4、PRAME在SS以及黏液性圆细胞LPS中过继免疫细胞治疗也显示不错的应用前景[53]。目前，组织程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1,PD-1）/及其配体（PD-ligand 1,PD-L1）表达、错配修复缺陷（mismatch repair deficiency,dMMR）、突变负荷、微卫星不稳定等已成为免疫治疗疗效预测的重要标志物，但在肉瘤治疗的预测中也存在一定的缺陷[54-55]。研究发现，对帕博利珠单抗有治疗反应的病人治疗前组织中有更高水平的激活T细胞（CD3+CD8+PD-1+）及较高比例PD-L1+的肿瘤相关巨噬细胞[56]。Petiprez等[57]研究发现B细胞特征是肉瘤免疫分型中E亚型的关键性决定因子，该型肉瘤有高水平的免疫活性以及三级淋巴结构，并与较好预后以及对帕博利珠单抗的高应答率密切相关。因而，对应肉瘤的免疫治疗，应更注重肿瘤的组织学类型、相关分子标志物的筛选，联合其他治疗以重塑肿瘤免疫微环境、增加免疫治疗的反应性。
由于RPS的少见性及复杂性，目前国际上均强烈建议由设立专门从事肉瘤诊治MDT的中心进行诊治。专业从事RPS的MDT不仅有助于减少术后早期并发症发生和围术期死亡，也是减少RPS术后复发、改善其长期预后的关键因素[58]。需强调的是，诊治RPS的MDT需要一个经过RPS手术专业训练的外科医师团队，肿瘤内科、放疗科、病理科、放射科等，也是MDT的核心成员。RPS诊治的“中心化”和“MDT”化，有助于贯彻RPS的诊疗规范，完成对这类复杂难治肿瘤的评估、综合诊治，开展相关临床试验，从而为指南制定提供更多的高级别证据。
RPS的诊疗过程应始终坚持全程化管理，从接诊病人开始，就应进行全面的病例资料整理。即便是完整切除后的复发无平台期，术后15～20年仍可能复发。因此，对于RPS病人需进行定期随访工作。全面的病理诊断、治疗方式等都应在每一个“复发”事件节点进行评估。在治疗过程中应动态评估疗效，必要时调整治疗方案，注重治疗方案的循证医学依据。同时，受限于疾病的罕见性，应注重加强肉瘤中心间的交流与合作。积极开展多中心的临床研究，为RPS诊疗提供更多的科学证据。
综上所述，RPS是一异质性极强的肿瘤，对RPS的诊治过程需综合评估肿瘤的生物学特性。“Biology is the King”——肿瘤生物学行为决定了肿瘤的生长、复发模式[59]。综合考虑肿瘤的组织学亚型、FNCLCC分级、相关标志物及肿瘤微环境，对肿瘤生物特性的深入研究将有助于对RPS整体的把握。对于以局部复发为主的肿瘤，临床治疗与临床研究应着力于提高局部控制率，专注于局部治疗措施，如局部放疗、手术，甚至更为积极的手术治疗策略。对于易远处转移、侵袭性强的高级别肉瘤，强调局部肿瘤的完整切除（R0），并注重全身治疗以减少远处转移的机会。选择全身治疗或相应的临床研究时，应以组织学亚型及分级系统为基础，以治疗分子靶点为着力点，以疗效标志物为导向，多药物协调重塑肿瘤微环境以获得最佳疗效，改善病人长期生存。
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