林千祺，许夏雨，邢诒喜，黄美琼，姚奇岑，陈艺玲，梁 金，周秋梅，陈维飞△
（1.海南医学院第二附属医院风湿免疫科，海南 海口 570311；
2.天津市儿童医院肾脏科，天津 300134）
系统性红斑狼疮（SLE）属免疫系统功能紊乱性疾病，可导致患者全身多组织器官功能受损［1］。其常表现为蝶形红斑、发热、关节痛、体质量下降等，严重时诱发患者心肌系统、骨骼系统、呼吸系统及肾脏系统功能衰竭，甚至危及生命［2］。目前，临床对该病常以非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂（如吗替麦考酚酯）对症治疗［3-4］。近年来，单克隆抗体类药物贝利尤单抗正逐步应用于SLE的治疗，该药可阻断B淋巴细胞的异常活化过程，对SLE有良好疗效［5］。为此，本研究中探讨了吗替麦考酚酯联合贝利尤单抗治疗SLE的临床疗效。现报道如下。
1.1 一般资料
纳入标准：符合《中国系统性红斑狼疮诊断与治疗指南》［6］中诊断标准并确诊；
年龄10～65岁；
患者对本研究拟用药物无禁忌证。本研究经医院医学伦理委员会批准（伦理件编号20210104-02），患者签署知情同意书。
排除标准：合并其他免疫系统疾病；
未严格执行治疗方案；
严重的肝、肾功能衰竭；
相关数据不完整。
病例选择与分组：选取海南医学院第二附属医院和天津市儿童医院2021 年2 月至2022 年1 月收治的SLE 患者52 例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各26 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。
表1 两组患者一般资料比较（n=26）Tab.1 Comparison of the patients" general data between the two groups（n=26）
1.2 方法
两组患者均予精神心理支持治疗、运动训练干预及糖皮质激素抗炎治疗等基础疗法，避免日晒、紫外线照射，并口服吗替麦考酚酯分散片（杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20052083，规格为每片0.25 g），每次0.5 g，每日2 次。观察组患者加予注射用贝利尤单抗（意大利Glaxo Smith Kline Manufacturing SPA，进口药品注册证号S20190032，规格为每支120 mg）10 mg/kg，加入氯化钠注射液250 mL 静脉滴注，每次滴注时间不短于60 min，前3 次每隔2 周给药1 次，之后每隔4 周给药1次。两组患者均连续治疗3个月。
1.3 观察指标及疗效判定标准
观察指标：1）症状评分。治疗前后以系统性红斑狼疮疾病活动度量表（SLEDAI）、系统性狼疮活动测量表（SLAM）、英国狼疮评价量表（BILAG）评估症状改善程度。SLEDAI 量表满分105 分；
SLAM 量表包括33 个评分项，满分86 分；
BILAG 量表涉及全身8 个器官/ 组织/系统，满分72 分。3 个量表均以分值越低表明相关症状程度越轻。2）免疫学指标。治疗前后采集患者空腹静脉血3 mL，离心半径10 cm、3 000 r/ min 离心15 min，分离，得血清，以生化分析仪采用免疫比浊法检测患者补体C3、补体C4、免疫球蛋白G（IgG）的水平，检测试剂盒由廊坊恒益生物技术公司提供。3）炎性损伤指标。取上述血清样本，以酶免疫分析法检测白细胞介素2（IL-2）、辅助性T 细胞17（Th17）、甘露糖结合凝集素（MBL）的水平。
疗效判定［7］：显效，表观症状完全消退，补体及免疫球蛋白水平恢复至正常水平，症状评分降幅＞70%；
有效，表观症状显著减轻，补体及免疫球蛋白水平接近正常水平，症状评分降幅30%～70%；
无效，表观症状、免疫球蛋白水平、补体水平、症状评分均无改善。总有效=显效+有效。
安全性：统计两组患者治疗期间恶心呕吐、腹泻、转氨酶升高、血管水肿等不良反应的发生情况。
1.4 统计学处理
采用SPSS 25.0统计学软件分析。计量资料以表示，行t检验；
计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果见表2至表6。
表2 两组患者临床疗效比较［例（%），n=26］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=26］
表3 两组患者症状评分比较（，分，n=26）Tab.3 Comparison of symptom scores between the two groups（，point，n=26）
表3 两组患者症状评分比较（，分，n=26）Tab.3 Comparison of symptom scores between the two groups（，point，n=26）
注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05（for Tab.3 -5）.
表4 两组患者免疫学指标比较（，g/L，n=26）Tab.4 Comparison of immunological indexes between the two groups（，，g/L，n=26）
表4 两组患者免疫学指标比较（，g/L，n=26）Tab.4 Comparison of immunological indexes between the two groups（，，g/L，n=26）
表5 两组患者炎性损伤指标比较（，ng/L，n=26）Tab.5 Comparison of inflammatory injury indexes between the two groups（，ng/L，n=26）
表5 两组患者炎性损伤指标比较（，ng/L，n=26）Tab.5 Comparison of inflammatory injury indexes between the two groups（，ng/L，n=26）
表6 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=26］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=26］
流行病学调查显示，SLE 发病率呈逐年升高趋势，患者以中青年（20～50 岁）女性为主。SLE 的发病与遗传、内分泌、感染、免疫异常、环境因素等均密切相关［8］。直接原因是患者免疫功能异常，自身产生大量抗体，形成免疫复合物并沉积于全身多个组织器官（如皮肤、骨骼、关节、肾脏、血管等），进而引起炎性损伤性坏死及结构功能的异常［9］。吗替麦考酚酯属免疫抑制剂，在体内的活性代谢产物霉酚酸能阻止嘌呤核苷酸合成途径中的关键限速酶次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶的活性，从而阻断鸟嘌呤核苷酸的合成过程，进一步抑制T 淋巴细胞和B 淋巴细胞的增殖和功能，从而发挥治疗作用［10］。
单克隆抗体类药物贝利尤单抗作用于SLE 发病关键环节，即阻断B 淋巴细胞的异常活化过程［11］，正逐步应用于SLE 的治疗。本研究中，观察组临床疗效相较于对照组显著提升，这是因为贝利尤单抗是针对可溶性人B 淋巴细胞刺激因子蛋白的特异性人IgG1λ 单克隆抗体，能阻断B 淋巴细胞存活因子与其B 淋巴细胞上的受体结合，抑制B 淋巴细胞活化，促进自身反应性细胞凋亡，减少自身抗体数量，从而发挥治疗SLE 的作用［12-13］。另外，贝利尤单抗具有良好的药物代谢动力学性能，进入机体后能长时间发挥效果，可减少给药频次而提高患者的治疗依从性［14-15］。贝利尤单抗与吗替麦考酚酯分别从不同的作用机制和作用途径发挥协同增效作用，故的临床疗效显著提升［16］；
观察组患者各量表症状评分均显著降低，表明贝利尤单抗可能有助于进一步改善SLE 患者的各项症状。
SLE的病情发生与机体的免疫功能异常密切相关，因此可通过监测免疫学指标水平评估疗效。本研究结果显示，观察组患者治疗后的补体C3、补体C4 水平明显高于对照组，而IgG 水平明显低于对照组，表明贝利尤单抗能进一步改善患者的免疫学指标，在改善患者的低补体状态高免疫球蛋白血症及降低疾病活动度方面效果显著［17］。SLE 发生发展过程有炎性反应参与，伴多种炎症损伤性物质的异常表达。IL-2 有明显的趋化因子作用，在机体的免疫应答和抗炎症感染中发挥重要作用，能刺激已启动的T 细胞增殖，在SLE 患者中呈高表达［18］。Th17 是能分泌白细胞介素17 的T 细胞亚群，是炎性反应的早期启动因子，可通过促进释放前炎性细胞因子来放大炎性反应［19］。MBL 为血清C 型凝集素，为可与甘露糖结合的急性期蛋白，其在SLE 患者中异常表达，可调理带甘露糖的病原体，激活补体系统，参与固有免疫应答、激活补体、调节炎症，加快SLE病情进展［20］。本研究中，观察组患者治疗后IL -2，Th17，MBL 的水平均明显低于对照组，表明贝利尤单抗能抑制机体的炎性反应［21］。且增加贝利尤单抗治疗，不良反应发生率未明显升高。
综上所述，贝利尤单抗联合吗替麦考酚酯治疗SLE的效果良好，可改善患者的症状评分、免疫学指标和炎性指标。
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