韩富华，陈文洁，陈芷妍，何春颖，杜毅达，孙林娟
1.中国中医科学院西苑医院，北京 100091；
2.北京中医药大学研究生院，北京 100029；
3.中国中医科学院研究生院，北京100700
急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）是一种由于脑部血流急性中断导致脑组织局限性缺血坏死，进而出现相应神经功能缺损的急性缺血性脑血管疾病[1]，是临床最常见的卒中类型，占全部脑卒中的69.6%～70.8%[2]。因其高致死率与高致残率，目前已成为国民健康的重大威胁之一[3]。研究显示，约57%的ACI患者存在睡眠障碍[4]，且两者往往相互影响：一方面，ACI损伤脑内睡眠调节相关结构，导致睡眠-觉醒周期异常、睡眠效率降低；
另一方面，睡眠障碍作为ACI的常见并发症可持续存在，影响患者神经功能的恢复和身心健康[5]。同时，睡眠障碍也是重要的血管危险因素，能够增加脑血管病发病风险，甚至再次诱发ACI[6]。虽然这种相互影响的机制迄今尚未完全明确，但现有研究表明，其可能与解剖部位、神经内分泌、机体整体功能状态、精神心理等多重因素相关[7-8]。
ACI属中医学“中风”范畴，其病机主要为气血运行紊乱、经络循行受阻，导致经络瘀滞，脑神失养，脏腑功能失调；
睡眠障碍属中医学“不寐”范畴，基本病机为机体阴阳失调、气血失和导致脑神失养、心神不宁。二者皆由脑所主，涉及心、肝、脾、肾等脏，发病均与气、血、痰、瘀相关，且病因病机相互影响，常造成恶性循环而加重病程进展。中医以辨证论治为特点，采用药对组合和复方配伍治疗ACI合并睡眠障碍具有良好的临床疗效，不仅可以显著改善症状，还能降低不良反应和药物依赖[9]，但各医家临床辨证角度不同，配伍用药相异，缺乏真实世界数据的研究报道，因此针对本病的组方用药规律至今尚不清晰。本研究基于医院信息管理系统（hospital information system，HIS），对真实世界中医诊治ACI合并睡眠障碍的辨证和用药规律进行总结，构建药物关联复杂网络，直观展现配伍规律，探求其辨证论治和遣方用药特点，挖掘核心药物组合，以期为临床应用中医药治疗本病提供参考。
1.1 数据来源
本研究数据源于中国中医科学院西苑医院脑病科病房，基于HIS提取2019年1月－2021年11月第一诊断为ACI且合并睡眠障碍患者的病历资料。
1.2 纳入标准
①诊断标准符合《中国脑梗死中西医结合诊治指南（2017）》[1]和《卒中相关睡眠障碍评估与管理中国专家共识》[8]；
②病历资料完整，包括一般信息、四诊、诊断、处方及疗效，入院时间>3 d；
③治疗以中药复方为主，且处方用药及具体剂量记录完整；
④可依据患者症状酌情使用西药对症治疗，如糖尿病予降血糖药治疗；
⑤病案首页显示治疗结局为好转或治愈。
1.3 排除标准
合并严重内科疾病或精神疾病。
1.4 数据录入
建立ACI合并睡眠障碍临床资料数据库，包括临床一般资料（性别、年龄、病例数）、中医疾病诊断、中医证候诊断、西医疾病诊断、处方用药等信息条目。由2位研究者进行资料录入，数据交叉核对后由第3位研究者再次审核，确保数据的真实性和完整性。
1.5 数据规范
采用古今医案云平台V2.3.5的“执行标准化”模块对ACI合并睡眠障碍临床资料数据库进行清洗，参照《中医临床诊疗术语·证候部分》[10]、《证素辨证学》[11]、《中医大辞典》（第2版）[12]、2020年版《中华人民共和国药典》[13]、《中药大辞典》[14]对四诊信息和药物名称进行规范化。例如：“痰瘀阻络证”规范为“痰瘀滞络证”，“黄芩片”规范为“黄芩”，“广地龙”规范为“地龙”等。
1.6 数据分析
采用古今医案云平台V2.3.5的“数据挖掘”模块进行ACI合并睡眠障碍数据库的整理与挖掘。①应用“统计分析”模块对证型、药物频数及性味归经进行统计。②应用“关联分析”模块进行药物组合关联规则分析，挖掘药物联系，得到药对组合。其中，支持度表示同时包含药物A和药物B的方药占所有方药的比例，置信度表示使用包含药物A的方药中同时包含药物B的比例，提升度表示包含药物A的方药中同时包含药物B的比例与包含药物B比例的比值，提升度>1且越大表明两药物正相关性越强，提升度<1且越小表明负相关性越强，提升度=1表明无相关性。③应用层次式聚类法进行药物聚类分析，得到核心药物组合。④应用“复杂网络”模块构建核心药物连接关系网络。
2.1 一般资料
共纳入病案95则，累计处方152首。所有患者均于入院3 d内口服中药汤剂，其中男性47例，女性48例，男女比例1︰1.02；
年龄41～91岁，平均73岁。结局显示好转83例（87.37%），痊愈12例（12.63%）。
2.2 证型分布
病案共涉及证型16 种，其中风痰阻络证、气虚血瘀证、痰瘀滞络证、风痰上扰证、痰浊上扰证、阴虚阳亢证为常见证型，共占82.24%，见表1。根据脏腑、经络等病位和阴阳、虚实等病机要素，对证型进行拆分，最终得到13个病机证素，总频次为184次，其中9个实性病机证素（风痰、阳亢、血瘀、痰瘀、痰浊、湿热、风热、痰热、内热），频次为141次（76.63%），4个虚性病机证素（阴虚、气虚、阳虚、虚风），频次43次（23.37%），见表2。8个病位证素（脑络、脾、肝、心、肾、中焦、肺、胆），频次为263次，其中34.98%位于脑络，28.90%位于脾，15.21%位于肝，见图1。
图1 95则ACI合并睡眠障碍病案病位证素分布
表1 95则ACI合并睡眠障碍病案证候分布
表2 95则ACI合并睡眠障碍病案病机证素分布
2.3 用药规律
2.3.1 高频药物与剂量
152首处方包含249味中药，总频次为2 083次，平均每首处方14味中药。频次≥20的中药共27味，频次排序前10位分别为川芎、当归、茯苓、天麻、陈皮、柴胡、炙甘草、麸炒白术、黄芩、赤芍。见表3。
表3 152首治疗ACI合并睡眠障碍处方高频药物与剂量（频次≥20）
2.3.2 药物属性
用药总频次为2 083次，药性以温、平性频次较高，分别为649次（31.16%）、466次（22.37%），其次为微寒、寒、凉、微温、热、大寒，其中大寒和大热之药较少，见图2。药味以甘、辛、苦味频次较高，分别为861 次（41.33%）、754 次（36.20%）、698 次（33.51%），其次为淡、酸、咸、微苦、微辛、微甘、涩，其中涩味药较少，见图3。归经以肝经、脾经频次较高，分别为871次（41.81%）、758次（36.39%），其次为肺经、心经、胃经、肾经、胆经、心包经、大肠经、膀胱经、三焦经、小肠经，其中归三焦经、小肠经的药物较少，见图4。
图2 152首治疗ACI合并睡眠障碍处方药物药性分布雷达图
图3 152首治疗ACI合并睡眠障碍处方药物药味分布雷达图
图4 152首治疗ACI合并睡眠障碍处方药物归经分布雷达图
2.3.3 药物关联分析
采用Apriori算法对152首处方中的2 083味中药进行药物关联规则分析，设置同现频次≥30，置信度≥0.5，支持度≥0.2，提升度>1.0。本研究药物关联提升度均大于1，表明选择分析的中药间均呈现正相关性。见图5。
图5 152首治疗ACI合并睡眠障碍处方药物关联分析网络（同现频次≥30）
最终得到关联数据11对，按置信度由高到低排序，前5位依次为茯苓→当归、赤芍→川芎、茯苓→川芎、柴胡→川芎、当归→川芎，见表4。
表4 152首治疗ACI合并睡眠障碍处方药物关联分析（置信度≥0.5，支持度≥0.2，提升度>1.0）
2.3.4 药物聚类分析
对2 083味中药中频次≥20的高频药物进行聚类分析，采用欧式距离、最长距离法。以距离≥10为界，得到5类核心药物组合：①川芎、当归、茯苓；
②天麻、陈皮、麸炒白术、姜半夏；
③炙甘草、赤芍、红花、燀桃仁、法半夏、地龙、石菖蒲；
④白芍、茯神、党参、川牛膝；
⑤黄芩、柴胡、甘草、清半夏、郁金、远志。分别体现了活血化瘀安神、健脾息风化痰、活血通络化痰、益气养阴安神、清热解郁安神等治法，见图6。
图6 152首治疗ACI合并睡眠障碍处方高频药物聚类分析（频次≥20）
2.3.5 复杂网络分析
利用复杂网络分析模块，设置边权重>30，得到中药治疗ACI合并睡眠障碍的核心药物网络，该网络由川芎、当归、茯苓、天麻、麸炒白术、陈皮、柴胡、赤芍、炙甘草、红花共10味药物组成，见图7。
图7 152首治疗ACI合并睡眠障碍处方核心药物网络（频度>30）
ACI作为临床最常见的急性脑血管疾病，具有高发病率、高致残率、高病死率和高复发率的特点，已成为国民致死、致残的首位病因[15]。研究发现，ACI患者常合并睡眠障碍，且表现形式多样，如失眠、入睡困难、频繁觉醒、昼夜颠倒、睡眠维持困难、睡眠结构紊乱等[16]，严重影响生活质量和神经功能恢复。因其临床表现多样，不同医家对疾病的认识和辨证角度不同，处方用药亦有差异，因此，运用现代技术深入挖掘和归纳辨证论治规律对中医治疗本病具有重要的参考意义。
由于中医证候具有复杂性、非线性和多维性的特点，故基于大数据的真实世界研究成为中医证候特征研究的重要方法[17]。HIS具有数据来源真实可靠且维度丰富的优势，能够集中反映临床诊疗过程与结果，是真实世界研究的重要数据来源[18]。本研究基于HIS临床诊疗数据，采用古今医案云平台进行数据挖掘与整理，结果显示ACI合并睡眠障碍患者的平均年龄73岁，与既往研究显示本病多发生于老年人群[19]的结论一致。
本研究显示，风痰阻络证（37.50%）和气虚血瘀证（10.53%）为ACI合并睡眠障碍的临床常见证型，提示风痰阻滞脑络经脉、气虚血行瘀滞为本病的重要病机，与王永炎院士提出的ACI主要以内风、痰浊、瘀血致病的观点[20]一致。《素问·逆调论篇》有“阳明逆，不得从其前道，故不得卧也”，《医林改错》有“夜寐多梦是血瘀”。中风后痰瘀滞结，经脉痹阻，以致阴阳失和，阳不入阴，阴不敛阳，加之风中经络，邪气滞留，扰动神志，故心神浮越、神志不宁而不寐。对证型进行拆分后得到9个实性病机证素和4个虚性病机证素，提示本病病机临床多见虚实夹杂，以实为主，尤其以风痰为要。病位证素以脑络为主，其次为脾、肝、心、肾等。自2004年朱文锋[21]提出“以证素为核心的辨证新体系”，病位证素就作为证素的重要组成而备受重视，被细分为空间病位和层次（时间）病位，并将“脑络”归于空间病位[22]。王永炎院士[23]认为，络脉应包括气络和血络，气络与血络相伴而行，共同成为气血运行的载体，络脉之血络大致相当于解剖中的微循环系统，而气络与微循环并不一致[24]。正如《灵枢·邪气脏腑病形》“十二经脉，三百六十五络，其血气皆上于面而走空窍”，《医宗金鉴》“脑为元神之府，以统全体”，脑络作为网络交错于头窍的络脉，为气血最旺盛之所，凡五脏之精血与六腑之清阳，皆经脑络以充实脑髓，营养脑神[25]，故临床辨证论治不可忽视脑络这一重要病位。
本研究共涉及中药249味，使用频次共计2 083次。频次较高的前10位中药分别为川芎、当归、茯苓、天麻、陈皮、柴胡、炙甘草、麸炒白术、黄芩和赤芍。其中川芎、当归、赤芍为使用频率最高的活血药，川芎辛温，入肝、胆经，为血中之气药，具有活血行气、祛风止痛之功，可改善ACI患者脑部微循环、减轻脑水肿、抑制神经元凋亡、抗氧化应激损伤[26]，又能镇静、催眠[27]。当归甘温，入肝、心和脾经，既活血又补血，为血中之圣药，不仅能抗氧化、抑制细胞凋亡、减轻炎症反应、保护脑细胞[28]，还可抑制中枢神经从而发挥镇静、催眠、镇痛等作用[29]。赤芍苦寒，入肝、脾经，清热凉血、散瘀止痛，研究表明，其活性成分具有抗凝、抗血栓、减少氧化应激，调节下丘脑-垂体-肾上腺轴、抑制单胺氧化酶表达、调控神经生长因子表达和保护神经细胞的作用[30-31]。茯苓、天麻味甘性平，茯苓入心、脾、肺、肾经，健脾渗湿、宁心安神，天麻入肝经，息风平肝、祛风通络，具有镇静、催眠、抗惊厥的疗效[32]，天麻具有抗焦虑、抗抑郁、改善记忆、镇静、催眠等药理作用[33]，两药配伍既祛风通络，又健脾以绝生痰之源，为治疗风痰阻络证的常用组合，临床广泛用于中风、眩晕、失眠、健忘、神经衰弱等中枢神经系统疾病的治疗。麸炒白术、炙甘草为使用频率最高的益气健脾之药，性温味甘，益气补中、调理阴阳、复脉定悸，具有抗炎、抗氧化、稳定心率、调节神经内分泌的药理作用[34]，经蜜炙麸皮炮制后的麸炒白术，不仅益气补脾之效更佳，又缓和了燥性，减少对肠胃的刺激，尤其适用于脾虚胃弱者[35]。
249 味中药药性以温、平为主，《金匮要略》有“病痰饮者，当以温药和之”，温性药物既能化痰浊，又能通血脉，改善ACI合并睡眠障碍患者痰瘀滞结、经脉痹阻的病理状态。《素问·阴阳应象大论篇》有“形不足者，温之以气”，对于中风后元气亏虚、阴阳失和，施以温性药物可温补元气，改善睡眠障碍。平性药物多药性平和、作用较缓，对老年患者尤为适合。另外，平性药物具有“和合调平”的特性[36]，既调和机体气血阴阳，治疗中风后气血阴阳失调所致的睡眠障碍，又调和药性，缓和处方中某些药物的烈性或毒性。药味以甘、辛、苦味为主。甘味药能补虚、和中、缓急，《素问·脏气法时论篇》有“肝苦急，急食甘以缓之”，风中经络，神志不宁，以甘味药物调中实脾，健脾抑木，柔肝息风，减轻ACI合并睡眠障碍患者入睡难、性情急躁、心悸不宁等症状。现代药理研究发现，甘味药物多含有蛋白质、氨基酸、多糖等营养成分，可显著增强中老年患者的机体免疫功能[37]。辛味药具有发散、行气、行血之功，ACI合并睡眠障碍多以痰浊、瘀血阻滞为病机，辛可疏泄肝气以运化痰浊、畅通血脉。同时，辛主发散可防止脾气呆滞，促进脾胃运化，以治生痰之源[38]，正如《辅行诀脏腑用药法要》有“脾德在缓，故经云：以甘补之，辛泻之”，辛甘通阳，鼓舞气化则痰浊不生。苦能燥湿以消痰浊，《素问·脏气法时论篇》有“脾苦湿，急食苦以燥之”。性味相合，体现了中药多靶点、多角度治病的特点，如辛、甘、温相合的当归，可温补阳气而行气血、通经脉、调阴阳。归经分析显示，药物主归肝经、脾经，肝、脾主要调节血液运行，肝又可疏泄周身气机，因此治疗ACI合并睡眠障碍应重视调治肝脾二经。
深入挖掘真实世界的处方用药数据，分析其应用规律和特征，可为临床配伍用药提供参考和依据。药对是中医处方常用的配伍形式，本研究基于关联规则分析发现，当归和川芎是最常用药对（共现频次52次），二者皆性温、入心和肝经，当归以养血活血为主，川芎以行气活血为要，两药相须为用，心肝同治，气血兼顾，共奏养血活血、镇静安神之功。置信度最高的药对是茯苓和当归（置信度0.77），同时也是较为常用的药对（共现频次44次），二者皆味甘、入心和脾经，当归活血，茯苓安神，对于ACI合并睡眠障碍可标本兼治。
高频药物聚类分析结果显示，可得到5类核心药物组合。第一类为川芎、当归、茯苓，具有活血化瘀、补血安神之效，体现了治疗ACI合并睡眠障碍宜攻补兼施的思想；
第二类为天麻、麸炒白术、姜半夏、陈皮，具有息风化痰、健脾温中、理气除湿之效，其中姜半夏长于温中化痰、降逆，既可改善呃逆、吞咽困难等ACI常见症状，又可缓解因脾胃虚寒，饮食滞于胃腑，“胃不和则卧不安”的睡眠障碍，现代药理研究表明其具有镇静、催眠、抗抑郁、抑制血小板聚集等作用[39-40]；
第三类为黄芩、柴胡、甘草、清半夏、郁金、远志，具有疏肝、化痰、清热宁心、解郁安神之效，升散之柴胡与苦泄之黄芩常相配伍，适于ACI因胆胃不和而呃逆、纳差、心悸、失眠者，《滇南本草》指出，远志能“养心血，镇惊，宁心，散痰涎”，长于治疗多梦失眠、健忘心悸、忧愁抑郁等神志疾患[41]；
第四类为赤芍、红花、燀桃仁、地龙、石菖蒲、法半夏、炙甘草，具有活血通络、化痰开窍之效，其中赤芍、红花、燀桃仁、地龙为补阳还五汤的重要组成，均为治疗ACI的常用活血化瘀中药，另外，法半夏具有显著的镇静、催眠、定眩作用[40]；
第五类为白芍、茯神、党参、川牛膝，具有养阴柔肝、宁心安神、益气活血通络之效，重在补虚，适于ACI合并睡眠障碍虚损症状明显的中老年患者。通过复杂网络分析，得到由川芎、当归、赤芍、红花、天麻、茯苓、麸炒白术、炙甘草、陈皮、柴胡10味药组成的中药治疗ACI合并睡眠障碍的核心药物网络，体现了本病治疗重在活血化瘀、息风化痰、益气健脾、疏肝理气，具有攻补兼施、标本兼治的特点。
综上，本研究通过挖掘中医治疗ACI合并睡眠障碍的真实世界诊疗数据，分析辨证论治和遣方用药规律，发现其病机多为虚实夹杂，以实为主，与脑络、脾经、肝经等相关，常见风痰阻络证、气虚血瘀证、痰瘀滞络证等证候，临证组方注重活血化瘀、息风化痰、益气健脾等药物的运用，标本兼治。由于当前ACI与睡眠障碍之间的因果关联及相互作用机制尚不完全清楚，仍需深入研究其机理以指导临床用药。后续将进行多中心研究，扩大研究人群和时间范围，同时针对确有疗效的方药开展药效与药理研究，以期为临床推广中医药治疗ACI 合并睡眠障碍提供参考和依据。
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