朱晓华，汤淑清，李明嫄
（江西省儿童医院南昌医学院附属儿童医院呼吸内科，南昌 330000）
儿童哮喘是慢性呼吸系统疾病，儿童哮喘的急性发作，尤其是重症发作，严重威胁着儿童身心健康。患有严重哮喘的儿童发生不良后果的风险增加，包括与药物相关的副作用、危及生命的病情恶化和生活质量下降等。临床上我们可以通过患儿的临床表现和体征来判断病情的严重程度，但也希望通过一些简单、易获得的生物标志物来帮助更好的及时预判与评估病情。
血常规操作简便，是临床较为普遍的检查项目，通过抽取静脉血测定与分析血液中血细胞的数量和形态以及分布等指标，可为疾病的诊断提供思路。已有研究发现血常规作为免疫、炎症状态的一种生物标志物，对一些疾病的诊断、病情判断可能有着重要的提示[1]。我们回顾性收集分析急性发作哮喘儿童入院血常规中中性粒细胞(Neutrophil，NEU)、 嗜 酸 性 粒 细 胞(Eosinophil，EOS）、淋巴细胞(Lymphocyte，LYM)、单核细胞（Monocyte，MONO)数目、中性粒细胞-淋巴细胞比值(Neutrophil to Lymphocyte Ratio，NLR)、嗜酸性粒细胞-淋巴细胞比值(Eosinophil to Lymphocyte Ratio，ELR)、淋巴细胞-单核细胞比值(Lymphocyte to Monocyte Ratio，LMR)的变化，并通过绘制ROC曲线来评价他们在判断儿童急性哮喘重症发作中的价值地位。与此同时我们的研究还将哮喘病人肺功能的一秒用力呼气容积(Forced Expiratory Volume in one Second，FEV1)值与血常规指标作进一步的相关性分析。通过研究，我们将探讨儿童哮喘急性发作时气道炎症状态，评价血细胞相关变化对儿童哮喘急性发作病情判断的重要地位。
1.1 研究对象 回顾性收集2021年期间我院呼吸科病房住院哮喘急性发作患儿的相关临床检查资料，年龄范围6~14岁，病例总共有86例，为哮喘组，根据哮喘急性发作病情严重程度将哮喘组又分为哮喘重症及哮喘非重症两组，分别为27例和59例。所有病例均符合我国儿童哮喘急性发作诊断标准[2]。选择我院儿童保健门诊同时间段的健康儿童86例作为健康对照组，均无特异性疾病家族史及个人过敏史，1个月内无呼吸道感染史。两组在性别和年龄的比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.2 各组数据的收集 收集整理哮喘急性发作住院患儿入院时血常规结果及肺功能FEV1值，收集同期、同年龄段健康对照儿童血常规体检结果。对于临床资料不完整的或合并其他系统严重疾病、恶性肿瘤、血液系统疾病、免疫功能低下、感染后肺后遗症等病例均不纳入研究；
对1个月内服用过除哮喘相关药物外其它影响血常规分析结果的药物的病例也予以剔除。
1.3 血常规检测 取抗凝血通过全自动血液分析仪(SYSMEX XN-1000，日本)在2 h内完成血常规分析检测。分别比较哮喘组与对照组、哮喘重症组与非重症组之间血常规NEU，EOS，LYM、MONO计数及NLR，ELR，LMR的差异。
1.4 肺功能测定 哮喘急性发作住院患儿入院时均进行肺功能(JAEGER肺功能仪，German)检测，检测仪器均在测定前进行温度、压力以及湿度的矫正，所有患儿均重复测定3次肺功能并取最佳值为最终值，比较观察FEV1的变化，结果以FEV1占正常预计值的百分比(%)表示。
1.5 统计学分析 应用SPSS25.0软件对数据进行统计分析，计量数据以（±s）表示，若两组方差齐则两组间比较采用t检验法，以P＜0.05为差异有统计学意义，若方差不齐则采用t’检验分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。采用受试者工作特征(Receiver Operating Characteristic，ROC)曲线评价NLR，ELR，LMR对哮喘急性重症发作的诊断价值；
采用Pearson相关系数进行相关性分析并绘制散点图来判断NEU、EOS、LYM、MONO、NLR、ELR及LMR与FEV1之间的关系。
2.1 血常规NEU、EOS、LYM、MONO各组间比较哮喘组与对照组比较，哮喘组NEU、EOS计数升高，而LYM计数降低，与对照组比较差异明显(P＜0.001)，而MONO计数哮喘组虽高于对照组，差异无统计学意义，见表1。
表1 哮喘组与对照组NEU、EOS、LYM、MONO的比较(×109/L)（±s）
表1 哮喘组与对照组NEU、EOS、LYM、MONO的比较(×109/L)（±s）
分组 LYM EOS MONO对照组哮喘组t值P值n 86 86 NEU 3.67±0.81 7.01±3.83-7.916＜0.001 2.66±0.68 2.23±1.03 3.193 0.002 0.15±0.08 0.45±0.42-6.515＜0.001 0.49±0.63 0.62±0.23 1.719 0.087
哮喘重症组与非重症组比较，重症组NEU、MONO计数更加升高，尤以NEU更明显，统计学差异显著(P＜0.001)，而EOS、LYM改变差异无统计学意义，见表2。
表2 哮喘重症组与非重症组NEU、EOS、LYM、MONO的比较(×109/L)（±s）
表2 哮喘重症组与非重症组NEU、EOS、LYM、MONO的比较(×109/L)（±s）
分组 LYM EOS MONO非重症组重症组t值P值n 27 59 NEU 4.42±2.69 8.20±3.70 4.785＜0.001 2.53±0.87 2.10±1.07-1.839 0.069 0.44±0.35 0.45±0.45 0.131 0.089 0.55±0.19 0.65±0.24-2.002 0.049
2.2 血常规NLR、ELR、LMR各组间比较 哮喘组与对照组比较，哮喘组NLR、ELR较对照组升高，而LMR却有降低，这些比较均存在明显统计学差异(P＜0.001)，见表3。比较哮喘重症组、非重症组，发现哮喘重症组的NLR升高明显、而LMR却明显降低，差异有统计学意义(t=3.367，P＜0.001；
t=-2.885，P＜0.05)，见表4。
表3 哮喘组与对照组NLR、ELR、LMR的比较（±s）
表3 哮喘组与对照组NLR、ELR、LMR的比较（±s）
分组 n NLR ELR LMR对照组哮喘组t值P值86 86 1.43±0.32 4.74±4.98-6.145＜0.001 0.06±0.03 0.20±0.17-8.007＜0.001 6.42±2.06 4.13±2.51 6.538＜0.001
表4 哮喘重症组、非重症组NLR、ELR、LMR的比较（±s）
表4 哮喘重症组、非重症组NLR、ELR、LMR的比较（±s）
分组 n NLR ELR LMR非重症组重症组t值P值27 59 2.21±2.19 5.89±5.47 3.367＜0.001 0.19±0.16 0.21±0.17 0.475 0.636 5.24±2.44 3.62±2.39-2.885 0.024
2.3 ROC曲线评价NLR、ELR、LMR在儿童急性重症哮喘发作中的判断价值 将哮喘重症组与非重症组NLR、ELR、LMR绘制ROC曲线，分别评价在儿童急性哮喘重症发作中的价值，结果显示，NLR、LMR对重症哮喘发作均有较好的预判价值，其中NLR对判断急性重症哮喘发作更具有意义，见下表5，其ROC曲线见图1。
表5 NLR、ELR、LMR判断重症哮喘发作的价值比较
图1 NLR、ELR、LMR诊断重型哮喘的ROC曲线图
2.4 哮 喘 组NEU、EOS、LYM、NLR、ELR、LMR与FEV1的相关性分析 比较哮喘组血常规NEU、EOS、LYM、MONO、NLR、ELR、LMR与FEV1的 相关性，结果发现NEU、EOS、NLR、ELR与FEV1之间均呈负相关，其中以NEU、NLR的负相关性更为突出，而LYM、MONO、LMR未发现与FEV1有相关性，见下表6，其相关性散点图见图2-图8。
表6 哮喘组各指标与FEV1之间的相关性分析
图2 血常规NEU与FEV1的相关性分析
图3 血常规EOS与FEV1的相关性分析
图4 血常规LYM与FEV1的相关性分析
图5 血常规MONO与FEV1的相关性分析
图8 血常规LMR与FEV1的相关性分析
儿童哮喘急性发作是儿童上急诊和住院的最常见原因之一，哮喘发作和急性加重的不良预后仍然是我们有待进一步改善的领域，也是目前儿童哮喘防治的中心任务。
图6 血常规NLR与FEV1的相关性分析
图7 血常规ELR与FEV1的相关性分析
哮喘的病因复杂，哮喘的病理、病理生理、临床症状等方面表现各异，具有明显的异质性。哮喘气道炎症表型也具有异质性特点，不同的炎症细胞可能对应着不同的炎症表型，不同时期同一个体体内的气道炎症细胞表型会发生转变，在哮喘急性发作期多数患者的气道炎症表型可能已经发生了改变，而这些炎症变化也可能与哮喘的严重程度存在着某种特定的关联。研究表明，大多数儿童哮喘急性发作通常是由感染驱动的非特应性发作，因此需要在哮喘发作期间和稳定期对气道功能、炎症和感染进行客观评估，以确定可治疗的特征并进行靶向治疗[3]。当然哮喘并不局限于气道炎症，它也是一种全身性、系统性炎症状态[4]，哮喘急性加重时常伴有全身及局部的炎症反应的增强，因此代表炎症反应的指标测定对于哮喘急性发作期的诊断和病情评估至关重要。血常规参数可以反映机体的炎症情况，可能对监测未受控制的哮喘有帮助[1]。对于血常规反映的炎症细胞的变化与哮喘发生、发展的关系，以及对哮喘病情严重度评估的临床意义的探讨已经成为研究的焦点，但对于血常规用与儿童哮喘急性发作不同病情的评估方面的研究却不多。
外周血NEU、EOS、LYM、MONO等是血常规中最常关注的重要指标，对于临床许多疾病的病情判断、诊断等都有重要的意义。目前对于NEU与哮喘的关系仍有争论，有研究认为NEU是有些哮喘患者气道炎性细胞的优势细胞，肺部明显存在NEU炎症[5]；
EOS和NEU都有助于严重哮喘或哮喘恶化的发展[6]，当然也有研究认为NEU可能与哮喘无关[7]。EOS和LYM中的Th2细胞、Tregs细胞是哮喘气道炎症的主要效应/调控细胞，EOS功能失调可导致病理性疾病如哮喘等的发生[8]；
生物标志物EOS计数升高与哮喘病情加重的风险增加相关，可以帮助医生识别出有病情恶化风险的哮喘患者，并对其进行个性化治疗[9]；
患者的血清EOS水平也可以作为评估变应性鼻炎严重程度的可追踪参数[10]。在儿童哮喘急性发作时血LYM有减少，是因为哮喘患者炎性细胞会产生较正常人更多的活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)[11]，而它会损伤外周血LMY的DNA组织，加速了LMY的凋亡并影响其生长，即使是处于哮喘慢性缓解期时外周血LMY的DNA损伤仍持续存在。
我们研究发现儿童急性哮喘发作时血常规NEU、EOS较健康对照儿童升高，LYM降低，在哮喘重症发作时NEU升高更为明显。提示儿童哮喘急性发作气道炎症可能以NEU性气道炎症为主，特别是重症发作时更明显。
MONO是来源于骨髓中的造血干细胞，具有很强的吞噬能力和防御能力，另外还有抗原递呈、合成分泌活性物质、抗肿瘤、调节白细胞生产等作用。对于MONO与哮喘的关系，有研究发现，哮喘患者诱导痰液和血清中单核细胞趋化蛋白1(Monocyte Chemotactic Protein 1，MCP1)水平升高，但经ICS治疗后可下降，诱导痰中MCP1水平和Th2炎症的相结合定义了一种新的表型，可用于预测哮喘患者的肺功能和治疗反应[12]。在哮喘急性发作时，血MONO受到刺激后释放多种促炎因子及趋化因子，形成复杂的炎症介质网络，促使机体产生炎症反应。由MONO和巨噬细胞表达的蛋白酶激活受体-2(Protease-Activated Receptor-2，PAR-2)是一种促炎丝氨酸蛋白酶受体，与过敏性气道炎症的病理生理学有关，在气道炎症增加期，MONO的PAR2表达增加可能启动一个正反馈回路，从而导致了全身炎症改变[13]。另外，上调LPAR1和下调ITGA4的基因表达，可以增加外周血循环中MONO的数量[14]。我们的研究结果与之类似，在儿童急性哮喘发作时MONO较健康儿童升高，特别是在哮喘重症发作时MONO升高更为明显。当然，目前有关MONO与哮喘的关系的研究仍有不同的观点，有研究发现在哮喘患儿EOS和嗜碱性粒细胞浓度较高，但MONO较少[15]。因此我们要提醒临床医师不能忽略外周血MONO水平，今后我们也将针对哮喘与MONO变化行更深入的研究。
各种血细胞之间可有多种比值，如代表NEU与LYM的比值的NLR、代表LYM和MONO比值的LMR以及代表EOS与LYM比值的ELR等，目前也有一些关于这些比值与哮喘等疾病临床相关性研究。有认为NLR与哮喘患者的气道炎症、全身炎症之间的关系还需要进一步的研究来评估[16]；
也有观点认为，哮喘危重症患者NLR显著高于非危重症患者和对照组[17]，NLR等标志物可以作为哮喘加重时严重程度的重要指标[18]。NLR与LMR都与多种炎症因子相关，可用于帮助临床评估疾病活动性、严重程度和预后[19]；
LMR与冠状动脉病变的严重程度独立相关，并能很好地反映冠状动脉病变的严重程度[20]；
而ITGA4基因的变异会有可能影响到LMR的变化[21]，目前尚未见有LMR与哮喘方面的相关研究。我们研究探讨了不同病情儿童哮喘急性发作时LMR变化，发现哮喘急性发作儿童LMR较健康对照组降低，而且以哮喘重症组LMR降低更为明显。分析原因，LYM作为循环免疫的重要组成部分，可在感染的炎症部位迅速积聚、LYM减少，而MONO增多，从而导致了LMR的降低。儿童哮喘急性发作，尤其是在重症发作时LMR出现显著下降，提示LMR与哮喘发病相关，也是帮助判断儿童哮喘急性发作的一个重要的炎症指标。同时，我们的研究也发现，儿童哮喘急性发作以及重症儿童哮喘发作时NLR有明显升高，在对NLR、ELR、LMR进行ROC曲线分析评价中，以NLR的AUC最高，因此我们推测NLR更有助于对重症哮喘发作判断。
研究发现ELR可以预测难治性过敏性哮喘的奥马珠单抗的治疗应答，有反应应答者组ELR显著升高[22]。我们的研究也发现ELR在儿童哮喘急性发作时有明显升高，分析原因可能与哮喘急性发作时的EOS的增高和LYM的下降，从而导致ELR升高有关。
哮喘急性发作时临床可以通过症状、体征和肺功能进行评估严重性，而血常规相关指标变化与肺功能之间关系的研究目前并不多。肺功能中FEV1的变化可有效反映患儿哮喘发作时气管支气管阻塞情况，是评估气道阻塞程度的重要指标。研究已发现，慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）患者NLR与FEV1呈负相关[23]；
在一项对暴露于灰尘的冶炼厂工人的研究也发现肺功能下降最快的工人的血液NEU显著升高[24]，在成人哮喘中NEU与FEV1%的预测呈负相关[25]。一现实世界的研究结果也表明，成人哮喘患者的血液EOS升高和FEV1下降之间存在一定的相关性[26]。另外也有研究发现，NLR与儿童哮喘肺功能指标的FEV1、FEV1/FVC%呈显著负相关，而LMR则与肺功能指标无关[27]。我们对急性发作哮喘患儿的多项血常规指标与FEV1进行了相关性分析，发现NEU、EOS、NLR、ELR与FEV1之间有负相关，以NEU、NLR的负相关性更强，而LYM、MONO、LMR与FEV1无相关性，由此可以提示血常规相关指标变化可间接反映哮喘患儿的气流受限情况，而且NEU、EOS、NLR、ELR越高时哮喘急性发作的病情可能会更加严重。
总之，我们监测到在儿童哮喘急性发作时外周血细胞相关数值可以发生变化，尤以NEU计数、NLR的变化更突出，儿童哮喘急性发作时可能以中性粒细胞性气道炎症为主。今后我们将进一步增加研究样本量，将对血常规参数对儿童哮喘急性发作发病和病情判断价值展开更深入的探讨，同时将进一步阐述中性粒细胞炎症在儿童哮喘发病中重要的作用地位，为哮喘炎症细胞相关发病机制的研究提供更多的理论基础。
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