毛达峰，马苏亚
移植肾功能延迟恢复（DGF）是肾移植术后常见并发症之一，研究显示，心脏死亡器官捐献（DCD）供肾行同种异体肾移植术后DGF的发生率高达10%～50%。当移植肾术后患者并发DGF时，其发生急、慢性排斥反应的比例要高于移植肾功能正常恢复的患者，且移植肾的长期存活率也明显降低。DGF病因诊断的“金标准”仍是肾组织穿刺活检，近年来超声引导定位技术得到了极大发展，穿刺相关的并发症已得到有效控制，但穿刺引起的相关并发症，如出血、肾周血肿、血尿甚至移植肾破裂等情况仍有发生，因此，迫切需要一种非侵入性的方法来揭示移植肾的状态和不同的并发症是至关重要的。
彩色多普勒超声及超声造影（CEUS）在诊断DGF方面均具有较大的临床应用价值，声触弹性成像在这方面的应用研究相对较少，但也取得不少令人满意的成绩。然而各项单独研究均有其局限性：二维超声仅能提供移植肾宏观变化，指标缺乏特异性，在准确定量评价方面存在一定困难；
彩色多普勒超声虽能提供更多的血流信息，但不能够反映正常组织与病变组织的微血流灌注情况；
CEUS能清晰的显示组织血流微循环灌注情况，但无法鉴别动、静脉，亦无法准确获取血流速度；
弹性成像能提供移植肾各部位的剪切波数值，揭示移植不同状态，但提供的信息有限。本文就多模态超声联合应用对DGF的早期诊断进行讨论。
1.1 DGF发生原因 DGF是由多个致病因素和多种发病机制导致的复杂病理过程，其发病机制仍有待于进一步研究。移植手术过程中因缺血、缺氧引起的肾小管急性坏死是导致DGF的主要因素，再灌注后细胞毒性介质的产生、固有免疫以及适应性免疫反应的激活等均可造成肾小管细胞损伤和坏死。
1.1.1 DGF发生危险因素 主要包括：（1）供者因素。包括供者年龄、种族，合并有心脏病、高血压、动脉硬化等疾病，DCD死因为缺氧或脑血管疾病；
（2）受者因素。包括肥胖、合并有基础疾病（糖尿病、高血压）、透析病程长、术前输血、多次怀孕和移植病史、群体反应性抗体高等；
（3）围手术期因素。包括术前循环血容量不足、心输出功能差导致的移植肾低血压、低灌注，移植过程中移植肾缺血、缺氧时间过长，术后血容量及血压的维持管理不理想等；
（4）药物因素。包括环孢素A等免疫抑制剂的肾毒性、术后不合理使用抗生素等。
1.1.2 DGF发生的病因 主要包括：（1）肾前性因素。包括低血容量、心输出量不足、低血压等；
（2）肾实质或肾血管因素。包括肾动脉狭窄、肾静脉血栓、急性肾小管坏死（ATN）、急性排斥反应等；
（3）肾后性因素。各种原因引起的输尿管梗阻（如输尿管受压、扭曲，输尿管膀胱吻合口狭窄）、神经源性膀胱等。
1.2 DGF的诊断与鉴别诊断 根据患者术后血肌酐（Scr）值、尿量、是否需要透析治疗等容易确定DGF的存在。其诊断标准主要包括：（1）术后1周内需透析治疗，或虽不需透析治疗，但在术后第7天Scr仍＞400mol/L；
（2）术后尿量＜1 200 ml/d，或术后1周内连续3 d Scr下降＜10%。如何及时、准确的对病因学做出诊断，以及明确排斥反应是否存在，在临床上具有重要意义。ATN以外的病因，临床上往往采用排除法来确认或排除。除移植肾穿刺活检外，超声检查是目前最常用和有效的无创评价手段。
2.1 二维超声 传统二维超声可以通过观察移植肾大小、形态，移植肾皮质厚度、皮髓质分界，肾周积液等情况，能及时发现肾水肿及术区出血、引流情况。李凤等研究结果表明，DGF组患者移植肾宽、厚和体积明显大于正常组，表明移植肾术后早期发生DGF时，由于肾间质内大量淋巴细胞浸润，肾间质发生水肿，导致移植肾外形增大、饱满；
而移植肾长径在两组间差异无统计学意义（＞0.05），表明移植肾宽、厚、体积这3个参数在揭示DGF存在时比长径更敏感。
2.2 彩色多普勒超声 彩色多普勒超声评估移植肾血流是最常用的评价移植肾功能状态的方法，主要检查移植肾动脉吻合口、主干是否狭窄，血管有无扭曲，移植肾静脉有无血栓、受压等情况。通过获取移植肾动脉主干、段动脉、叶间动脉、弓形动脉血流速度，阻力指数（RI）和搏动指数（PI）等参数来判断移植肾功能情况。其中RI是诊断移植肾急慢性排斥反应的重要指标之一。E.Rodrigo等研究发现，移植肾受体血管顺应性（由受体年龄和既往糖尿病决定）和移植肾内急性事件，如DGF，是移植肾移术后第1天发生RI增高的最重要因素，决定肾内RI指数值的是受者和移植肾本身，而不是供者，因此，多普勒随访对检测移植肾功能的变化是有用的。刘洪等研究发现，当移植肾主肾动脉RI＞0.8时，移植肾发生DGF风险增高。宋洁琼等研究结果显示，DGF组患者段间动脉和叶间动脉RI均显著高于肾功能正常恢复组，说明发生DGF时移植肾血管阻力显著增加，这或许是导致移植肾微循环不良及灌注不足的主要原因。然而普通多普勒超声仅能检测较大肾动静脉血管的血流信息，在了解肾皮质弓形动脉远端的微小血管血流灌注信息时，却显得力不从心，因此可提供的参考信息有限，无法用于监测移植肾皮质的微循环灌注。
2.3 CEUS
2.3.1 CEUS原理 CEUS可以清楚的显示移植肾微小血管和组织血流灌注，通过增加图像对比分辨率，及时了解移植肾的微循环血流灌注状况变化，更敏感地反应移植肾功能早期的变化情况。目前应用于临床的超声对比剂主要有意大利Bracco公司生产的声诺维和美国GE公司生产的示卓安。声诺维是目前临床应用最广泛的超声对比剂，它是由脂类外膜包裹的六氟化硫（SF6）微泡气体，平均直径为2.5m。由于氟碳类为惰性气体，相对分子质量大，故不易穿过微泡壁而扩散，稳定性较好。此外，声诺维主要通过呼吸排出体外，不通过肾代谢，无肾毒性，相比CT和MRI用的对比剂，更加安全。示卓安是一种由氢化卵磷脂酰丝氨酸钠包裹的全氟丁烷微泡气体，平均直径为21m。全氟丁烷也属于惰性气体，通过呼吸排出体外，其外壳则主要经肝脏或肾脏排出，应用于肾脏相对较少。移植肾微循环血流灌注不良与DGF的发生有密切关系，及时监测移植肾微循环情况，能及时了解移植肾功能恢复情况。移植肾CEUS后，可利用图像分析软件选取移植肾皮质、髓质等不同感兴趣区，生成相应TIC曲线，获取多个不同定量参数，可以对移植肾微循环的血流灌注情况进行精准评价。
2.3.2 CEUS诊断价值 移植肾功能正常恢复的患者CEUS表现为对比剂由髂动脉、肾动脉主干、段动脉、叶间动脉、弓形动脉依次显影，随后肾皮质、肾髓质分别显影，皮质内对比剂由内向外显影，髓质内对比剂自锥体周边向中央向心性显影，皮质显影及消退速度明显较髓质快，整个造影过程快速连续，移植肾血管显影清晰，肾实质显影均匀。
DGF组移植肾内对比剂显影顺序与移植肾功能正常恢复组相同，但DGF组对比剂显影速度明显较慢，强度较低。冯梓燕等发现，有47.5%（19/40）的病例出现与正常组不一样的增强模式，即对比剂在肾动脉、段动脉、叶间动脉、弓形动脉和皮质区域造影剂呈非连续、“脉冲式”灌注。表现为每次脉冲式灌注之间，存在一段无对比剂进入的时间窗；
且出现“脉冲式”增强患者的Scr、RI值明显高于连续性增强患者。通过研究发现，之所以会有“脉冲式”增强现象出现，可能是因为移植肾出现间质水肿、肾小管损伤、血管内皮细胞肿胀和脱落、管壁纤维素样坏死等造成微动脉血流灌注阻力增加，从而导致血流灌注受阻及移植肾滤过功能受损。宋洁琼等研究显示，DGF组峰值强度（PI）显著小于移植肾功能正常恢复（NGF）组，提示在DGF发生早期，移植肾皮质微循环血流灌注的绝对强度即已降低。黄伟俊等研究则发现DGF组肾皮质曲线下面积（AUC）较对照组明显减少，提示发生DGF时，肾血管微循环阻力增加，肾皮质血流灌注量减少，因此造影后肾皮质灌注相关参数AUC也随之减低。同时还发现AUC与血肌酐呈负相关性，即血肌酐越高，肾皮质AUC越少，从而揭示肾皮质灌注量越少，进一步影响肾功能延迟恢复。Grzelak等研究发现CEUS可以在肾移植术后早期及时的把急性肾静脉血栓形成（ARVT）与其他原因的血流灌注障碍区分开来。CEUS还能更好地显示移植肾的微循环，并能发现常规彩色多普勒和B-Flow超声通常忽略或低估的小缺血灶。随着CEUS技术的不断进步，3D-CEUS新技术的加入为早期诊断DGF提供更多依据。3D-CEUS不仅可以有效地检测全局血流灌注情况，及时发现微小灌注缺损区，还可以量化灌注缺损区在总肾体积的比重。
2.4 超声弹性技术
2.4.1 超声弹性成像原理及分类 超声弹性成像目前主要包括应变弹性成像和剪切波弹性成像（SWE）。（1）应变弹性成像主要为实时组织弹性成像（RTE），其原理为在体表施加一定外力并保持一定的频率，使感兴趣区域发生形变，再将回声信号进行彩色编码，红色到蓝色表示组织从“软”到“硬”的变化。RTE技术是一种半定量检测组织硬度的检查方式，无法给出确定的弹性值。由于这种检测方法需要人为施加外力，且刚移植完的移植肾相对较为娇嫩，使该技术在DGF诊断领域应用受到限制。（2）SWE则分为瞬时弹性成像（TE）、声脉冲辐射力弹性成像（ARFI）、实时二维弹性成像（2D-SWE）等。①TE基本原理是为在体表发射机械振动波，同时通过一维超声系统收集剪切波信息，结果以弹性模量值表示，由于移植肾与甲状腺、肝脏等组织比较，内部结构不均一，且复杂；
而TE技术又不能二维实时精准定位移植肾内的感兴趣区，其在临床中的应用也受到了一定的限制。②ARFI主要是通过对感兴趣区发射声脉冲辐射力，然后测其横向剪切波速度，间接反映组织的硬度，从而对深部组织的弹性作出准确的定量评估。与TE技术比较，因减少人为施压等因素，使检测结果的可靠性大大提升。③2D-SWE是一种二维实时的剪切波成像技术，其剪切波来源于内部的高强度聚焦声脉冲辐射力。2D-SWE可以通过在彩色编码的二维图像上选择感兴趣区域（ROI）直接获取对应的组织硬度。
2.4.2 SWE在移植肾术后监测中应用 SWE技术可重复、定量且无创地对移植肾的实质硬度进行测量，从而对移植肾术后功能状态进行准确评估，是移植肾弹性评估最合适的弹性成像方法。任秀昀等研究显示，移植肾功能正常的患者，移植肾皮质、髓质、肾窦部的剪切波速度依次降低，其弹性值由外至内逐级降低，表明移植肾组织硬度肾皮质最高、肾髓质次之、肾窦部最低，这可能与肾脏组织结构密切相关。肾小球主要由迂曲成团的血管袢组成，组织硬，因而剪切波速度高；
肾髓质主要由含水量高的肾小管组成，组织硬度较皮质稍低，剪切波速度次之；
肾窦部为大的动静脉血管、肾盏及较软的脂肪组织，组织最软，剪切波速度最低。因其能定量反应移植肾组织弹性硬度，为临床早期诊断DGF提供了更多的参考依据。樊韵玲等对95例患者行AFRI检查，研究结果显示肾功能障碍组中急性排斥亚组和病毒感染亚组SWV均高于药物毒性亚组及肾功能稳定组（均P＜0.05），而肾功能稳定患者段间动脉和叶间动脉RI与肾功能障碍患者（包括急性排斥、病毒感染、药物毒性等）差异无统计学意义（P＞0.05），这意味着SWV可在一定程度上提示移植肾不同病理状态，且超声弹性成像较RI更能有效诊断移植肾急性排斥反应。Ma等研究了32例肾移植受者接受了临床指征的同种异体移植活检后（其中4例进行了重复肾活检），对其进行弹性成像检查，通过对比髓质与皮质的硬度和纤维化程度，发现肾间质纤维化或肾小管萎缩程度与组织硬度和血清肌酐之间均存在显著相关性，且使用受试者工作特征（ROC）曲线评估SWE与血清肌酐诊断的差异，得到的皮质和髓质硬度AUC分别为0.75和0.85，均高于血清肌酐的0.65，说明剪切波在早期监测肾小管间质纤维化进展监测性能更优于血清肌酐。目前超声弹性成像技术已经在移植肾术后监测中取得了较为满意的结果，但国内外对超声弹性成像在DGF中应用的研究较少，仍需更多的实验研究和有病理结果对照的病例研究。
DGF是移植肾术后的常见并发症，由于DGF是由多个致病因素和多种发病机制导致的复杂病理过程，因此单一模式超声评价，在早期诊断DGF中的作用均有其局限性。有研究显示单以RI值升高诊断移植肾DGF的灵敏度和特异度仅为47.2%、69.3%。综上，多模态超声的联合应用能更好的对早期移植肾肾功能进行及时预测，更有助于早期发现移植肾功能潜在的异常。也期待越来越多的超声新技术应用于临床，如超声靶向破坏微泡技术，微气泡可以携带各种载体，包括质粒、RNA，甚至药物到达目标组织，用于靶向诊断和治疗，以期能更有效精准地诊断早期移植肾功能异常。
(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)
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