朱逸东 甘欣锦
(1.上海市第十人民医院中医科，上海 200072；
2.上海中医药大学附属龙华医院血液科，上海 200032)
弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤，据统计每年全球约有15万例新发DLBCL，占所有非霍奇金淋巴瘤病例的30%[1]。由于DLBCL的高度异质性与侵袭性，其肿块生长迅速，需要立即治疗[2]。DLBCL的一线治疗方案包括化疗、免疫治疗、放疗、造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)、嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor-T,CAR-T)疗法等多种治疗手段，但仍有大约30%～40%的DLBCL患者在接受一线治疗后出现进展或复发，预后不容乐观[3-4]。近年来中医药治疗DLBCL得到广泛应用，在调节机体的免疫功能、对化疗增效减毒、改善患者的生活质量等方面体现出一定优势。考虑到DLBCL容易复发、预后不佳的特点，故探索中医药治疗DLBCL具有重要意义。现将中西医治疗DLBCL的研究进展综述如下。
目前，DLBCL的一线治疗方案为R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)。此外，DLBCL的西医治疗方案还包括放疗、HSCT、CAR-T疗法等[5]。在临床实践中，根据患者的年龄、分期、国际预后指数以及是否具有巨大肿块等决定DLBCL的具体治疗策略。
1.1 免疫化学治疗 利妥昔单抗是一种与CD20抗原特异性结合的单克隆抗体，尽管其治疗DLBCL的具体作用机制尚未完全明确，但利妥昔单抗可通过抗体与补体介导的细胞毒作用发挥抗肿瘤效应[6]。近年来临床研究以R-CHOP方案为基础，尝试添加新药单药或联合化疗。在一项针对初治DLBCL的临床试验中，491例患者分别接受标准R-CHOP方案与剂量增强的DA-EPOCH-R方案(依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星、利妥昔单抗)，结果显示DA-EPOCH-R组的2年无进展生存率(78.9%)、2年总生存率(86.5%)相较于R-CHOP组(75.5%和85.7%)有所提高，但比较差异无统计学意义(P>0.05)，但DA-EPOCH-R组的3～4级不良事件发生率更高(P<0.001)[7]。奥滨尤妥珠单抗是第二代CD20单克隆抗体，有研究者分别使用标准CHOP方案与G-CHOP方案(奥滨尤妥珠单抗和CHOP方案联用)治疗DLBCL患者，结果显示G-CHOP方案患者的3年无进展生存率(69.6%)优于标准R-CHOP方案(66.9%)，但比较差异无统计学意义(P>0.05)[8]。来那度胺可通过调节机体免疫、抑制血管新生和直接杀伤肿瘤细胞以发挥其抗肿瘤活性[9]。在一项针对初治DLBCL患者的临床试验中，患者接受来那度胺联合R-CHOP方案即R2-CHOP方案治疗，结果显示R2-CHOP方案的总缓解率和完全缓解率分别为98%和80%，而2年总生存率和无进展生存率分别为78%和59%[10]。相关试验的长期随访发现，患者的5年总生存率和无进展生存率分别为75.4%和63.5%[11]。沙利度胺可通过调控机体的细胞因子、抑制血管生成、阻止免疫逃逸等途径遏制肿瘤细胞的增殖和转移[12]。在一项有关沙利度胺治疗DLBCL的研究中，65例DLBCL患者随机接受沙利度胺联合CHOP方案和单纯CHOP方案，结果显示联用组的客观缓解率(96.7%)和完全缓解率(80.6%)均高于单纯CHOP组(78.9%和57.8%)，比较差异具有统计学意义(P<0.05)，沙利度胺联合CHOP方案虽然具有改善DLBCL患者生存期的趋势，但中位生存期比较差异无统计学意义(P>0.05)[13]。在国内的相关临床试验中，在R-CHOP方案中加入沙利度胺不仅可提高DLBCL患者的完全缓解率、总有效率、生存率，也能调节机体的免疫功能，在DLBCL的治疗中具有一定的临床应用价值[14-18]。
1.2 放射治疗 考虑到放射治疗能更好地控制局部肿瘤，局限期DLBCL患者往往在化疗方案的基础上联用放疗以进一步提高疗效。在一项针对局限期DLBCL的研究中，患者单纯接受8个疗程CHOP方案化疗或在3个疗程CHOP方案化疗的基础上予以放疗，结果显示化疗组的中位总生存期和无进展生存期分别为13.0年和12.0年，放化疗组的中位总生存期和无进展生存期分别为13.7年和11.1年，但比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示局限期患者在短程化疗后加用放疗可获得与长期化疗相似的生存期[19]。国内的相关临床研究也表明，局限期DLBCL患者采取R-CHOP方案联合放疗能有效提高生存率[20]。然而，也有研究证明放化疗模式治疗DLBCL患者并未获得生存优势。334例局限期DLBCL患者均接受R-CHOP方案，根据治疗后进行或不进行放疗将患者分为单纯化疗组与联用组，结果显示联用组的5年无病生存率与5年总生存率分别为92%和96%，单纯化疗组分别为89%和92%，但比较差异无统计学意义(P>0.05)[21]。国内外指南推荐应根据患者的具体情况如分期、是否具有巨大肿块等综合判定是否运用放疗。
1.3 HSCT HSCT包括自体造血干细胞移植(autologous stem cell transplantation,ASCT)和异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)。ASCT较allo-HSCT具有移植后毒副反应小、移植相关死亡率低、不需要寻求匹配供者等优点。在一项有关ASCT治疗DLBCL的研究中，免疫化疗序贯ASCT组的5年无进展生存率(65.8%)和5年总生存率(78.6%)优于单纯免疫化疗组(55.3%和61.6%)，其中5年无进展生存率比较差异有统计学意义(P<0.05)[22]。考虑到在化疗后加用ASCT的风险，故目前ASCT治疗初治DLBCL患者尚存在争议。目前研究证明，将HSCT用于治疗复发难治性DLBCL可进一步改善患者的预后，取得一定疗效[23-24]。
1.4 CAR-T疗法 CAR-T细胞是指被高亲和性的嵌合抗原受体修饰的T细胞。被基因修饰后的T细胞能够特异性地识别肿瘤抗原，通过激活T细胞使其大量增殖，并通过免疫反应杀伤肿瘤细胞[25]。在一项CAR-T细胞治疗DLBCL的临床试验中，93例复发难治性DLBCL患者接受CAR-T细胞治疗，客观缓解率和完全缓解率分别为52%和40%，无复发生存率预计为65%，最常见的3级以上不良反应事件包括细胞因子释放综合征(22%)、感染(20%)、神经系统事件(12%)等[26]。虽然CAR-T细胞在DLBCL的治疗上取得一定成效，但存在着制备过程繁琐、生产不稳定等技术原因，期待CAR-T疗法能在未来获得更大的突破。
此外，还有如PD-1抗体[27]、组蛋白去乙酰化相关药物[28]在最新的临床研究中展现出对DLBCL的治疗潜力，但仍需要进一步研究以确定这些新型疗法对DLBCL的治疗能力与用药安全。
每例DLBCL患者的年龄、性别、分期、国际预后指数、对药物的反应效果等均有所不同，西医指南推荐在临床诊疗中应根据患者的具体情况采取不同的治疗方案以获得最优的疗效，不能一概而论。这一点与中医学的“辨证论治”思想不谋而合。近年来越来越多的研究证实中医药可通过中药汤剂、中成药、中药注射液联合西医方案提高治疗效果，改善患者的预后，多机制、多层次的治疗作用也受到广泛的关注与重视，因而中医药治疗DLBCL有了新的切入点。中医药可结合指南为DLBCL患者提供新的治疗手段。
2.1 中药汤剂治疗 汤剂是中医学独特的疾病治疗手段，注重个体间差异，通过辨证论治有针对性地用药。DLBCL患者具有局部或多发淋巴结肿大及全身消瘦衰弱的临床特点，在中医学中可归属于“痰毒”“痰核”“恶核”等病证范畴，是一个虚实夹杂的疾病，故研究者根据各自不同的侧重点进行遣方用药。
根据《内经》中“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”理论，如若人的正气不足，机体的防御功能则会减弱，邪气乘虚而入，进而导致疾病的出现。故有研究者遵从“扶正培本”的理论，扶助正气以提高机体的免疫力。肖汇颖等[29]将80例DLBCL患者随机分为2组，对照组40例仅接受化疗，观察组40例在对照组治疗基础上加用石龙解毒方，药物组成：熟地黄、菟丝子、黄芪、山茱萸、黄精、女贞子等，具有益肾健脾、化痰散结之功。结果：观察组治疗后T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD19+细胞比例均高于对照组(P<0.05)，血清β2微球蛋白、乳酸脱氢酶水平均低于对照组(P<0.05)，2组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。另一项有关石龙解毒方的临床研究显示，石龙解毒方可促进DLBCL患者R-CHOP方案治疗后的体力恢复，抑制血红蛋白、血小板的下降[30]。王鹏[31]将60例DLBCL患者随机分为2组，对照组30例均实施常规化疗方案，试验组30例在对照组治疗基础上联用益气养阴方，药物组成：女贞子、墨旱莲、枸杞子、人参、党参等。结果：试验组临床总有效率76.7%，对照组总有效率66.7%，试验组疗效优于对照组(P<0.05)。董旭辉[32]将74例高危DLBCL患者随机分为2组，对照组38例予基础化疗，观察组36例在对照组治疗基础上加用益髓补肾方，药物组成：黄精、熟地黄、女贞子、制何首乌、墨旱莲、补骨脂等。结果：观察组治疗后T淋巴细胞亚群、白细胞介素2(IL-2)、IL-6、IL-8、IL-10、卡氏功能状态(KPS)评分改善情况均优于对照组(P<0.05)，且观察组不良情况发生率低于对照组(P<0.05)，但2组近期临床疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。
《外科证治全生集·治法》中记载“大者，名恶核；
小者，名痰核。与石疽初起相同。然其寒凝甚结，毒根最深，却不易溃”，故有医家着重于从毒邪阐述恶性淋巴瘤的病因病机。周仲瑛提出“癌毒”学说，认为癌毒是一种由脏腑功能失调所产生的特异性病理产物和致病因子，在恶性淋巴瘤的病因病机中起关键性的作用，往往与痰、瘀、湿等合而为病，诱生痰毒、瘀毒、湿毒等各种毒邪，伤津耗血，消损正气[33]。孔祥图等[34]基于“癌毒”学说，将40例DLBCL患者随机分为2组，对照组20例单纯运用R-CHOP方案化疗，治疗组20例在对照组治疗基础上加用消癌解毒方，药物组成：炙鳖甲、太子参、白花蛇舌草、土鳖虫、三棱、莪术等。结果：治疗组治疗后KPS评分高于对照组(P<0.05)，中医证候评分低于对照组(P<0.05)。王丹等[35]认为DLBCL发病与“痰毒凝结”相关，将52例DLBCL患者随机分为2组，对照组26例予R-CHOP方案化疗，观察组26例在对照组治疗基础上予祛湿化痰法治疗，自拟方药物组成：黄芪、太子参、茯苓、炙甘草、夏枯草、黄芩、姜黄。结果：观察组T淋巴细胞亚群(CD4+、CD3+、CD4+/CD8+)和自然杀伤(NK)细胞水平均高于对照组(P<0.05)，治疗后观察组的总有效率(80.8%)高于对照组(76.9%)，但比较差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2 中药注射剂治疗 中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代技术从中药的单方或复方中提取有效成分制成的无菌制剂，与传统中药剂型相比，具有生物利用度高、作用迅速等特点。余娜莎等[36]等将80例DLBCL患者随机分为2组，对照组40例予标准方案化疗，试验组40例在对照组治疗基础上加用参芪扶正注射液。结果：试验组治疗后白细胞计数、红细胞计数、血小板计数及免疫球蛋白改善均优于对照组(P<0.05)，T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)均高于对照组(P<0.05)。胡姗姗等[37]将54例DLBCL患者随机分为2组，对照组27例予常规化疗，观察组27例在对照组治疗基础上联合参麦注射液。结果：观察组治疗后T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)、自然杀伤性T细胞、血小板计数及血红蛋白水平改善均优于对照组(P<0.05)，观察组的客观缓解率(70.37%)高于对照组(51.85%，P<0.05)，3～4级不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。朱利峰[38]将80例CD20阳性的DLBCL患者随机分为2组，对照组40例予R-CHOP方案治疗，治疗组40例在对照组治疗基础上加用参麦注射液。结果：治疗组总缓解率85.0%，对照组总缓解率80.0%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗组的毒副反应率明显低于对照组(P<0.05)。石岳坚等[39]将76例DLBCL患者随机分为2组，对照组36例予常规化疗，治疗组40例在对照组治疗基础上予注射用黄芪多糖。结果:治疗组治疗后免疫功能和生活质量改善均优于对照组(P<0.05)。
2.3 中成药治疗 中成药是以中药材为原料制成的各种片剂、胶囊等，在中医理论指导下用于治疗疾病的中药制品，具有性质稳定、疗效确切、服用携带方便等特点。董旭辉[40]将66例B细胞非霍奇金淋巴瘤患者随机分为2组，对照组33例使用常规化疗方案，试验组33例在化疗的基础上加用西黄丸治疗。结果：试验组的4年总生存率(42.4%)高于对照组(15.2%，P<0.05)。
DLBCL的西医治疗方案有化疗、免疫治疗、放疗、HSCT、CAR-T疗法等多种治疗手段。目前越来越多的研究证实，中医药具有抗肿瘤能力，其主要手段包括汤剂、中成药、中药注射剂等，各种中医方案与西医治疗结合可发挥协同作用。但目前无论是汤剂、中药注射剂还是中成药治疗DLBCL仍处于初级的小样本阶段，且疗效标准不规范。今后可进行中医药治疗DLBCL的大样本、多中心试验研究，并制定相对统一的疗效标准，更好地展现中医临床价值。相信随着中医学研究的深入，在未来中医药可结合国内外指南，为DLBCL患者提供更多有效的治疗手段。
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