王肖雅，胡 丹，兰 超，王丽杰，王 司
近年来，心力衰竭患病人数显著增加，其中老年心力衰竭患病率高达75%[1-2]。感染为心力衰竭加重常见诱因，特别是呼吸系统感染最为常见，肺部感染可一定程度增加肺循环阻力，加重心室收缩后负荷，造成心力衰竭恶化，致使患者死亡风险明显增加[3]。因此，有效预测、防控肺部感染对老年慢性心力衰竭患者预后尤为关键，以往国内外就此进行了大量研究[4-5]，但大多局限于年龄和基础疾病等引发肺部感染的危险因素。近年有研究发现免疫炎症反应在肺部感染的发生和发展中起关键作用[6]。免疫炎症反应主要体现在外周血免疫炎性指标水平的变化，如T淋巴细胞亚群、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和C反应蛋白(CRP)等，已有较多研究证实上述免疫炎性指标是预测肺部感染的重要指标[7-8]，然而多数研究仅局限于单一指标的分析，缺乏全面系统的研究。基于此，本研究选取老年慢性心力衰竭180例的临床资料进行回顾性分析，并构建含免疫炎性指标的老年慢性心力衰竭患者肺部感染预测模型，探讨免疫炎症反应对老年慢性心力衰竭患者肺部感染发生的影响及所构建预测模型的临床获益，现报告如下。
1.1一般资料 选取2017年4月—2020年4月我院收治的老年慢性心力衰竭180例。纳入标准：①均符合慢性心力衰竭相关诊断标准[9]；
②年龄>60岁；
③临床资料详细完整；
④患者和(或)其家属签署相关知情同意书。排除标准：①入院前合并肺部感染者；
②伴免疫系统或全身感染性疾病者；
③合并肝肾功能障碍者；
④有入院前3个月内外伤或手术史者；
⑤入院前3个月内使用免疫抑制剂者；
⑥合并恶性肿瘤者。本研究经医院医学伦理委员会审核批准(202206140607)。
1.2研究方法 ①一般资料采集：一般资料包括性别、年龄、住院时间、体质量指数(BMI)、心功能分级、吸烟史、饮酒史、合并高血压、合并糖尿病、合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)、预防性应用抗菌药物及侵入性操作。②免疫炎性指标采集：所有患者入院时抽取空腹肘静脉血5 ml，免疫指标(CD3+、CD4+和CD8+)采用流式细胞分析仪(德国Miltenyi MACSQuant Analyzer)检测，炎性指标(TNF-α、IL-6和CRP)采用酶联免疫吸附试验试剂盒(上海恒远生物科技)检测，严格遵循仪器及试剂盒说明书进行操作。③肺部感染评价：符合《医院感染诊断标准(试行)》[10]中相关诊断标准，且经细菌培养及实验室检查确诊。
2.1老年慢性心力衰竭患者肺部感染发生情况 住院期间，老年慢性心力衰竭180例中46例(25.56%)并发肺部感染归为感染组，134例(74.44%)未并发肺部感染归为非感染组。
2.2老年慢性心力衰竭是否肺部感染2组一般资料比较 2组年龄、住院时间、合并糖尿病、合并COPD和侵入性操作比较差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。
表1 2组老年慢性心力衰竭一般资料比较
2.3老年慢性心力衰竭是否肺部感染2组血清免疫炎性指标比较 感染组免疫指标CD3+、CD4+低于非感染组，免疫指标CD8+及炎性指标TNF-α、IL-6、CRP高于非感染组(P<0.01)，见表2。
表2 2组老年慢性心力衰竭血清免疫炎性指标比较
2.4老年慢性心力衰竭患者肺部感染影响因素多因素Logistic回归分析 多因素Logistic回归分析结果显示，年龄、住院时间、合并糖尿病、合并COPD、侵入性操作及免疫指标(CD3+、CD4+、CD8+)、炎性指标(TNF-α、IL-6、CRP)均为老年慢性心力衰竭患者肺部感染的独立影响因素(P<0.01)，见表3。
表3 老年慢性心力衰竭患者肺部感染影响因素多因素Logistic回归分析
2.5列线图预测模型构建与评估 将老年慢性心力衰竭患者肺部感染发生的独立影响因素纳入列线图预测模型，结果显示一致性指数为0.869(95%CI:0.804，0.919)，校正曲线显示列线图预测模型与实际观察的相关性较好，平均绝对误差为0.024，见图1、2。
图1 老年慢性心力衰竭患者肺部感染列线图预测模型
图2 老年慢性心力衰竭患者肺部感染列线图预测模型校正曲线
2.6列线图预测模型临床获益决策曲线分析 通过绘制决策曲线分析含免疫炎性指标与不含免疫炎性指标的老年慢性心力衰竭患者肺部感染列线图预测模型的临床获益，发现当含免疫炎性指标的老年慢性心力衰竭患者肺部感染列线图预测模型预测值在0～0.9区间时，可提供附加临床获益，见图3。
图3 含与不含免疫炎性指标的老年慢性心力衰竭患者肺部感染列线图预测模型的决策曲线
本研究多因素Logistic回归分析结果显示，年龄、住院时间、合并糖尿病、合并COPD、侵入性操作及免疫指标(CD3+、CD4+、CD8+)、炎性指标(TNF-α、IL-6、CRP)均为老年慢性心力衰竭患者肺部感染的独立影响因素。我们结合上述影响因素成功构建了老年慢性心力衰竭患者肺部感染发生的列线图预测模型，结果显示列线图预测模型预测老年慢性心力衰竭患者肺部感染的一致性指数为0.869(95%CI:0.804，0.919)；
决策曲线分析结果显示，当含免疫炎性指标的老年慢性心力衰竭患者肺部感染列线图预测模型预测值在0～0.9区间时，可提供附加临床获益。由于本研究选取的免疫炎性指标常规可用且可准确测量，故由此建立的列线图预测模型是预测老年慢性心力衰竭患者肺部感染的有效且廉价的方法。
现阶段临床对于慢性心力衰竭并发肺部感染影响因素尚无统一意见，以往多认为与年龄和合并基础疾病等有关。本研究结合以往文献纳入性别、年龄、住院时间、BMI、心功能分级、吸烟史、饮酒史、合并高血压、合并糖尿病、合并COPD、预防性应用抗菌药物及侵入性操作等进行单因素分析，发现年龄、住院时间、合并糖尿病、合并COPD及侵入性操作均与老年慢性心力衰竭患者肺部感染有关。进一步行多因素Logistic回归分析发现，年龄、住院时间、合并糖尿病、合并COPD及侵入性操作均为老年慢性心力衰竭患者肺部感染的独立影响因素，证实年龄及基础疾病为老年慢性心力衰竭患者肺部感染影响因素，同时还表明住院时间和侵入性操作亦为老年慢性心力衰竭患者肺部感染的影响因素。分析其原因为随着老年慢性心力衰竭患者住院时间延长，增加卧床时间，加之患者大量频繁进行侵入性检查或接触医疗设备，致使患者在医院病原微生物下暴露时间明显增加，从而导致交叉感染风险增加[11]；
侵入性操作，如实施气管切开或气管插管等会在一定程度上损伤呼吸道黏膜，引发肺部感染[12]。
除此之外，近年机体免疫炎症反应在肺部感染病理过程中的关键作用已得到越来越多的学者重视及认可[13]。慢性心力衰竭患者通常伴随一定程度的免疫炎症反应，机体微环境与肺部感染的关系逐渐成为肺部感染预测新方向。T淋巴细胞亚群为体内重要免疫细胞，已有研究证实，其与心力衰竭病情程度有关[14]。TNF-α由活化的单核细胞或巨噬细胞产生，促进中性粒细胞吞噬，具有促炎性细胞分化及抗感染等作用，而IL-6主要由活化T细胞及成纤维细胞释放，在机体受到感染时，二者水平明显升高，且二者水平升高抑制了机体免疫功能，而机体免疫功能下降增加患者再次感染风险。有研究证实，TNF-α和IL-6是参与心力衰竭病情演变的最主要促炎性细胞因子[15]。CRP为急性时相反应蛋白，急性感染时其水平急剧升高，是临床上感染性疾病诊断与病情评估的最常用炎性指标之一。分析免疫炎性指标预测老年心力衰竭患者肺部感染的机制可能是老年慢性心力衰竭患者机体本身即存在免疫炎症反应，CD3+、CD4+、CD8+及TNF-α、IL-6、CRP随之异常，且免疫炎症反应参与病情进展，炎症反应加重进一步抑制免疫功能，致使机体抵御病原微生物入侵能力下降，增加肺部感染发生风险。本研究多因素Logistic回归分析结果显示，免疫指标(CD3+、CD4+、CD8+)和炎性指标(TNF-α、IL-6、CRP)均为老年慢性心力衰竭患者肺部感染的独立影响因素，证实上述结论。
决策曲线是一种评价净获益最大的方法，本研究中不含免疫炎性指标的老年慢性心力衰竭患者肺部感染列线图预测模型的决策曲线与2条极端曲线较为接近，即应用价值较低；
而在一个肺部感染发生风险概率较大，达到某个阈值区间范围内，含免疫炎性指标的老年慢性心力衰竭患者肺部感染列线图预测模型获益均比极端曲线高，故可选择阈值范围较大，相对安全，同时也说明了本研究构建的列线图预测模型预测价值较高。
总之，年龄、住院时间、合并糖尿病、合并COPD、侵入性操作及免疫炎性指标均为老年慢性心力衰竭患者肺部感染的独立影响因素，含免疫炎性指标的列线图预测模型可提高老年慢性心力衰竭患者肺部感染的预测准确性。然而，本研究样本量较少，且未进行外部验证，有待扩大样本量进一步研究证实本研究结论。
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