史文萱，何丹迪，王金环
（1黑龙江中医药大学研究生院，黑龙江 哈尔滨 150040；
2黑龙江中医药大学附属第一医院血液科，黑龙江 哈尔滨 150040）
再生障碍性贫血（简称再障，Aplastic Anemia,AA）是一种由多种病因和机制引起的骨髓造血功能衰竭症[1]，其骨髓衰竭（BMF）状态以血细胞减少和无效造血为标志[2]。主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少及所致的贫血、出血、感染综合征[3]。目前认为原发性获得性AA发病机制中T淋巴细胞异常活化、功能亢进造成的骨髓损伤占主要地位[4]。环孢素A（Cyclosporin A，CsA）作为一种免疫抑制剂，可显著抑制T淋巴细胞增殖，在AA的治疗中应用价值显著[5]。但环孢素A的治疗窗较窄，生物利用度个体间差异大，性别、年龄、药物、饮食、遗传、肝肾功能等因素都会对其血药浓度有较大影响，其疗效、毒性反应与剂量、血药浓度呈正相关，长期大剂量使用CsA，易导致肝肾功能损害，出现齿龈增生、色素沉着、肌肉震颤等不良反应[6]。提升环孢素浓度，减少环孢素用药剂量，可以减轻其毒副作用，最大程度发挥其治疗正作用。
五酯胶囊提取自中药南五味子，其主要成分为五味子甲素（Deoxyschizandrin）、五味子醇甲（Schisandrin A，SIA）、五味子醋甲（Schisantherin A，STA）等[7-8]，相关研究表明：五酯胶囊作为一种肝细胞损伤阻滞剂，可以有效改善肝细胞代谢，可作为各种类型肝损伤的辅助治疗用药，目前临床常用于预防肝损伤和器官移植患者的药物性肝炎[9-10]。
目前以钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs），如他克莫司（TAC）和CsA，是临床应用最广泛的免疫抑制剂[11]，均具有明显的肝毒性。临床多联合五脂胶囊以治疗该药物引起的肝损伤、降低肝毒性[12]，其中五酯胶囊与他克莫司的临床报道较多。有病例报告[13]，肝移植术后使用五酯胶囊联合CsA，可提高环孢素血药浓度，推荐使用五酯胶囊来调节肝药酶活性以减少CsA代谢，提升环孢素血药浓度。有研究回顾分析42例予五酯胶囊的肾移植病例[14]，表明五酯胶囊能明显提高肾移植受者环孢素全血浓度，减少CsA服用剂量，跟踪观察相关病例移植后肾功能6个月无明显异常。在再障治疗方面，一项102例儿童AA单中心观察研究发现[15]，五酯胶囊可以增加CsA浓度而不会增加药物不良反应，通过免疫抑制剂治疗与五酯胶囊联合使用，可以对AA受体产生有效和方便的免疫抑制作用。AA临床治疗中五酯胶囊联合CsA的在成人再障治疗中临床报道为少，仍需要进一步的临床探索。
2.1 一般资料
某患，男，19岁，2020年6月经骨穿、活检等检查确诊为“再生障碍性贫血”，患者家属拒绝骨髓移植、免疫抑制治疗（Immunosuppressive Therapy，IST）治疗方案，选择输血、药物保守治疗。2020年6月28日初诊，患者乏力、头晕，偶有心悸，无明显出血倾向，无发热咳嗽。血常规显示:白细胞计数（White blood Cell,WBC）4.56×109/L，红细胞计数（Red Blood Cell,RBC）2.08×1012/L,血红蛋白（Hemoglobin，HGB）73 g/L，血小板计数（Platelet，PLT）31×109/L，肝肾功能无明显异常。
2.2 治疗经过
2020年6月28日：治疗予环孢素A 75 mg,2次/d。服药9日后测环孢素谷浓度（C0）61.4 ng/mL,间断监测环孢素浓度。
2020年8月2日：症状无明显变化，血常规示WBC4.07×109/L，RBC1.81×1012/L，HGB67g/L，PLT30×109/L，肝肾功能无明显异常，C0：71 ng/ml。予输注悬浮红细胞2 U。间断监测环孢素浓度，浓度维持在34.6～80.4ng/ml之间。
2021年1月27日：症状无明显变化，血常规示WBC 3.44×109/L，RBC1.26×1012/L，HGB47 g/L，PLT25×109/L，肝肾功能无明显异常，C0：86.4 ng/mL。调整治疗方案，予输注悬浮红细胞2 U，CsA 75 mg，3次/d、司坦唑醇2 mg,3次/d、艾曲波帕25 mg，2次/d。间断监测环孢素浓度，浓度维持在133.6～206.2 ng/mL范围之间。
2021年5月16日：患者乏力改善，无出血倾向，无发热咳嗽。血常规示WBC3.94×109/L，RBC2.94×1012/L，HGB106g/L，PLT115×109/L，肝肾功能无明显异常，C0：211.2 ng/mL。加服五酯胶囊1粒（每粒含五味子甲素11.25 mg），3次/d，同时调整环孢素A剂量，减25 mg/日，间断监测环孢素浓度。服药9日后测C0：253.5 ng/mL；
12日后调整五酯胶囊剂量为1粒，1次/d，司坦唑醇2 mg，2次/d。24日后测C0：147.6 ng/mL。
2021年6月13日：患者无明显不适,示WBC4.37×109/L，RBC3.43×1012/L，HGB121g/L，PLT208×109/L，肝肾功能无明显异常，C0：199.37 ng/mL。再次调整五酯胶囊剂量为1粒，3次/d，4日后测C0：222.8 ng/mL。后间断监测环孢素浓度，浓度维持在202.7～246.8 ng/mL之间。间断监测血象、肝肾功能无明显异常，随访一年未复发，达临床治愈标准。
2.3 病例讨论
据国内研究报道，再障患者CsA C0（谷浓度）≥200 ng·mL-1 且C2（峰浓度）≥700 ng·mL－1时治疗的效果良好且未发生严重肝肾功能损害等不良反应[16]，本病例报告中的再障患者初始治疗时CsA血药浓度较低，未达到目标血药浓度，通过增加环孢素A药量使其浓度达标，但波动较大，不能较好地维持在目标血药浓度范围内。方案增加五酯胶囊、减少CsA药量后CsA血药浓度提高至目标范围，且呈一定程度的剂量依赖性。这表明此例患者使用五酯胶囊联合CsA可减少CsA服用剂量，减轻对肝肾功能的影响，但观察期较短，影响因素较多，无法更直观的表明相关的剂量依赖性的线性关系，有所不足。
再生障碍性贫血在我国年发病率为0.74/10万人口，多年龄段发病，老年人较多发，发病率无明显性别差异。目前AA临床治疗主要包括造血干细胞移植、IST、促造血治疗等[17]。因HSCT治疗匹配供体难寻，且常受到患者年龄、移植相关并发症等限制[18],IST、促造血治疗成为再障临床主要治疗手段,慢性再障一般以长期口服免疫抑制剂CsA治疗为主[19]。据研究报道[20]，再障CsA单药治疗方案6个月有效率达30%～46%，1年有效率可达50%～60%，其治疗效果随时间延长而进一步提升。据研究CsA治疗再障的作用机制为：（1）抑制白细胞介素2（IL-2）及其受体产生，以抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）前体激活及CTL对IL-2的免疫反应，进一步使CTL产生减少；
（2）抑制免疫T细胞产生干扰素-α（IFN-α）、干扰素-γ（IFNγ）等，以降低其对造血的抑制；
（3）间接提高粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor，GM-CSF）合成以促进造血[21]。
CsA在再障临床治疗中举足轻重，但狭窄的治疗窗口和相当大的个体间和个体内变量、多种不良反应亦是再障临床治疗中无法规避的问题，不良反应中以其肝毒性尤为显著。CsA肝毒性机制有如下几方面：（1）通过改变脂膜流动性和活化三磷酸腺苷干扰脂膜的膜机制学说；
（2）CsA抑制胆汁酸的摄取、排泄，造成胆汁淤积，胆汁酸的细胞毒性作用对肝脏造成损伤；
（3）CsA影响脂质代谢使脂质蓄积诱导肝损伤；
（4）CsA导致线粒体功能障碍；
（5）CsA诱导活性氧产生，氧化应激损伤肝细胞；
（6）CsA诱导细胞内质网应激，从而扰乱内质网-高尔基体运输，影响囊泡转运以及蛋白质的分泌[22]。故CsA再障临床运用中，应注意监测其血药浓度及肝肾功能等安全指标。
南五味子是华中五味子的干燥成熟果实，《神农本草经》载其味酸，性温无毒，主益气，可敛肺滋肾、祛痰止咳，生津止渴敛汗。五味子甲素是其主要化学成分木脂素类的重要活性成分，又称去氧五味子素、五味子素A。现代药理对五味子甲素的临床研究涉及消化、心血管、呼吸、中枢神经系统等多方面，其保肝、抗病毒、抗炎、舒张血管、抗癌等作用亦得到多方位验证[23]。据研究，五味子甲素可通过诱导肝内细胞色素P-450（Cytochrome P450，CYP-450）活性，增强肝脏解毒功能，降低谷草转氨酶（Aspartate Aminotransferase，AST）、谷丙转氨酶（Alanine Aminotransferase，ALT），阻断多种毒性物质对肝细胞膜的损伤作用，从而发挥护肝作用[24]，其抗胆汁淤积性肝损伤、非酒精性脂肪肝、药物性肝损伤、肝纤维化的作用研究颇多[25]。
CYP-450是人体最重要的药物代谢酶之一，细胞色素3A酶属（Cytochrome P450 3A，CYP3A）亚家族，是CYP中最主要的亚族，介导半数以上的药物代谢过程。其中分布于肝脏、胃肠道的CYP3A4、CYP3A5是该亚族中数量最多、功能最重要的酶[26-27]。环孢素A代谢的主要药物代谢酶是CYP-450中的CYP3A酶系，尤其是CYP3A4和CYP3A5，在CsA的生物转化中起主要作用。现已发现凡抑制或诱导CYP-450酶系的药物能提高或降低环孢素的血药浓度[28]。有研究证明五味子系列有效成分能够诱导CYP-450酶系，其中对CYP3A4及CYP2C19抑制作用最强[29]，从而使CsA代谢减慢、蓄积，使其血药浓度升高，从而提高生物利用度。亦有研究表明，由于P-糖蛋白（P-gp）也参与了CsA的代谢，五味子醇甲、五味子醋甲是Pgp的有效抑制剂，对P-gp的抑制可能也参与了五脂胶囊与CsA的相互作用机制[30]。
本病例报告中的再障患者使用五酯胶囊联合CsA等治疗，提高了CsA的血药浓度，减少环孢素的给药剂量，且观察期内表现出良好的安全性，对于预防再障患者在使用CsA期间出现肝损伤具有积极意义。CsA作为一种治疗作用和副作用在血浆浓度之间有部分重叠的免疫抑制剂，其浓度升高与肝、肾和神经系统损伤风险增加相关，其正作用与不良反应是再障临床治疗时无可规避的问题。且再障的临床治疗中，治疗反应与肝脏的代谢功能密切相关，如何减少环孢素A的给药剂量，减轻CsA的肝毒性，对于再障的长期治疗意义非凡。同时，CsA相对昂贵，再障患者需要长期服用，因此，五脂胶囊能提高CsA血药浓度、降低剂量和经济负担以及不良反应具有经济意义。但对于五酯胶囊联合CsA在再障患者临床使用的效果及相关的个体差异、长期效果需要更进一步的临床观察和研究。
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