赵海燕，张慧莉，汪晓妹，马凯霞
近年来，老年2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者群体不断扩大，因而导致的心脑血管疾病、糖尿病肾病、骨质疏松(osteoporosis，OP)等疾病不断增多[1-2]。OP作为糖尿病(DM)的慢性并发症之一，主要是由于糖、骨代谢之间的反馈环路异常所致。慢性炎性反应是T2DM、胰岛素抵抗及OP的重要发病机制之一，所以对于T2DM合并OP患者，慢性炎性反应在其发病中的作用更加突显[3]。血小板淋巴细胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)被认为是多种慢性疾病发生、进展的预测指标[4]。有研究表明，NLR、PLR对OP有一定的预测价值[5]。多项研究发现，贫血及血红蛋白(hemoglobin，Hb)水平与骨密度(bone mineral density，BMD)、OP存在密切的关系[6-7]。唑来膦酸(ZOL)可抑制破骨细胞活性和骨吸收，但其在T2DM合并OP中疗效较低。阿托伐他汀是常用的降脂药物，报道显示[8]，阿托伐他汀除可用于预防和治疗动脉粥样硬化外，还可发挥促进骨形成的作用。故本研究旨在探讨ZOL联合阿托伐他汀对老年T2DM合并OP患者血清Hb、NLR、PLR、骨代谢指标的影响及作用机制，现报道如下。
1.1 临床资料 选取2020年11月—2021年12月青海大学附属医院内分泌与代谢病科收治T2DM合并OP患者142例，按照随机数字表法分为对照组和观察组，各71例。对照组男31例，女40例，年龄60～75(68.36±6.54)岁；
病程1～4(2.43±0.26)年；
体质量指数(BMI) 19～26(22.87±3.71) kg/m2；
亚洲人骨质疏松自我筛查(OSTA)指数为2.46±0.65；
合并多种糖尿病并发症24例；
高血压17例，高脂血症21例，冠心病10例；
有糖尿病家族史14例；
吸烟史9例，饮酒史6例。观察组男34例，女37例，年龄60～76(71.37±7.40)岁；
病程1～4(2.35±0.28)年；
BMI 19～26 (22.73±3.65) kg/m2；
OSTA指数为2.47±0.64；
合并多种糖尿病并发症25例；
高血压16例，高脂血症22例，冠心病9例；
有糖尿病家族史15例；
吸烟史11例，饮酒史6例。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准(审批号AF-RHEC-0133-01)，患者及家属知情同意并签署知情同意书。
1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①年龄≥60岁；
②女性患者已绝经；
③符合美国糖尿病协会(ADA)制定的2型糖尿病相关标准[9]，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L和/或餐后2 h血糖(2 h PG)≥11.1 mmol/L；
④符合“原发性骨质疏松症诊治指南”诊断标准[10]，其L2～4骨密度测量值均T≤-2.5 SD 。(2)排除标准：①合并精神疾病或癫痫病史；
②合并重要器官功能严重异常者；
③患有影响骨代谢的疾病，如甲状腺、性腺疾病；
④近期服用过激素类、钙剂、维生素D等药物治疗者。
1.3 治疗方法 结合患者既往病史、现病史及检查结果对症治疗，同时配合低糖饮食、有氧运动指导；
2组均给予甘精胰岛素注射液[赛诺菲(北京)制药有限公司]，初始剂量0.2 U· kg-1·d-1皮下注射，睡前1次；
门冬胰岛素注射液[诺和诺德(中国)制药有限公司]，初始剂量0.1 U· kg-1·d-1，3餐前皮下注射，胰岛素剂量根据患者血糖水平变化每2～3 d调整。对照组患者联合使用唑来膦酸注射液(正大天晴药业集团股份有限公司) 5 mg+生理盐水250 ml静脉滴注，嘱患者多饮水。观察组在对照组基础上联合阿托伐他汀钙(宁波科尔康美诺华药业有限公司)，初始剂量10 mg/次口服，每天1次，根据患者病情变化增加用药剂量，但不高于80 mg/d。2组患者均持续治疗6个月。
1.4 观测指标与方法
1.4.1 血清Hb、NLR、PLR指标检测：治疗前及治疗6个月后，2组患者禁食 8 h 以上，于次日晨空腹抽取肘静脉血 3 ml。深圳迈瑞BC-2600全自动血细胞分析仪检测血常规，计算NLR、PLR水平。采用上海希森全自动血液体液分析仪检测Hb水平。
1.4.2 血清骨代谢指标检测：治疗前及治疗6个月后，2组患者禁食8 h以上，于次日晨空腹抽取肘静脉血5 ml，及时分离血清，-20℃下贮存。骨钙素(BGP)应用美国罗氏公司提供的POCHE E170 免疫电化学发光仪检测，免疫测定所需试剂盒由罗氏公司提供，具体操作严格按照试剂盒说明书进行; 骨特异性碱性磷酸酶(B-ALP)、血清钙(S-Ca)及N端中段骨钙素(N-MID-OT)均采用美国贝克曼库尔特公司生产的AU5800全自动生化仪进行检测。
1.4.3 BMD检测：治疗前及治疗6个月后，运用双能X线BMD仪(美国NORLAND公司生产的XR-36双能X线骨密度仪)测量2组患者腰椎(L2～4)及双侧髋关节的骨密度。BMD诊断评价：(1)正常：T值≥-1.0 标准差(SD)；
(2)骨量减少：-2.5 SD
1.4.4 骨痛VAS 评分[12]：治疗前及治疗6个月后进行骨痛VAS 评分。VAS评分标准：0分，无痛；
1～3分，尚可忍受的轻微疼痛；
4～6 分，疼痛尚可忍受，但睡眠受到影响；
7～10 分，疼痛难忍，食欲和睡眠均受到影响。
1.4.5 不良反应发生情况：于治疗期间记录2组患者腹胀腹痛、便秘、恶心呕吐及肌肉疼痛等不良反应。
2.1 2组治疗前后血清Hb、NLR、PLR水平比较 治疗前，2组血清Hb、NLR、PLR水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗6个月后，2组血清Hb均升高，NLR、PLR水平均下降，且观察组改善程度优于对照组(P<0.01)，见表1。
表1 对照组与观察组治疗前后血清Hb、NLR、PLR水平比较
2.2 2组治疗前后血清骨代谢生化指标比较 治疗前，2组血清B-ALP、BGP、S-Ca、N-MID-OT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗6个月后，2组BGP均升高，B-ALP、N-MID-OT水平均下降，且观察组改善程度优于对照组(P<0.01)；
2组S-Ca水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。
表2 对照组与观察组治疗前后血清骨代谢生化指标比较
2.3 2组治疗前后BMD测定T值及VAS评分比较 治疗前，2组腰椎(L2～4)、髋关节BMD测定T值及VAS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗6个月后，2组腰椎(L2～4)、髋关节BMD测定T值均升高，VAS评分均下降，且观察组改善程度优于对照组(P<0.05)，见表3。
表3 对照组与观察组治疗前后骨密度T值及VAS评分比较
2.4 2组不良反应比较 2组治疗期间腹胀腹痛、便秘、恶心呕吐、肌肉疼痛发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。
表4 2组治疗期间不良反应比较 [例(%)]
近年来，全球DM患者累计超过1.5亿人，在发达国家DM已成为第三大非传染性疾病[13]。OP是老年T2DM患者常见合并症之一，其发病与年龄、血糖水平、运动异常等因素有关[14-15]。李翔等[16]研究发现，与健康同龄正常人比较，老年男性T2DM并发OP及骨量减少占比分别为28.6%、21.9%。Notarnicola等[17]调查发现，21.1%的T2DM伴发OP性骨折。可能是由于长期处在血糖升高的环境可引起成骨细胞发生氧化应激反应，增加细胞凋亡率，骨质代谢失去平衡，破骨细胞活性增强，加快骨组织溶解吸收速率，最终诱发OP。B-ALP及N-MID-OT均是由成骨细胞生成的特异性代谢指标[18]。BGP是成骨细胞合成、分泌的一种特异非胶原骨基质蛋白，亦是成骨细胞的功能敏感标志物[19]。本研究显示，治疗6个月后，观察组B-ALP、N-MID-OT、BGP水平改善均优于对照组(P<0.01)，表明唑来膦酸联合阿托伐他汀钙能够有效改善骨代谢标志物水平，从而抑制破骨细胞的活性，减少骨吸收。分析可能是由于唑来膦酸可增加骨量、抑制骨吸收，同时可抑制破骨细胞活性，给药后可快速分布到骨组织，并被破骨细胞充分摄取。而阿托伐他汀钙除降脂作用外，还可特异性增加骨细胞中重组人骨形态发生蛋白-2因子转录，刺激其表达，并激活骨细胞，增加骨合成速率，从而有效延缓OP进展。李慧等[20]研究显示，对老年OP患者给予阿托伐他汀钙治疗后，患者骨密度与骨钙素水平提高，且用药安全性高。二者结合后可协同增效，增加对破骨细胞活性的抑制效果，促使成骨细胞与破骨细胞实现新的平衡。有学者指出，S-Ca 可在一定程度上反映OP患者骨转化的过程，但有报道显示其对OP患者的疗效评估缺乏特异性[21]，这与本研究结果一致。同时，治疗6个月后，观察组患者的BMD改善情况优于对照组，VAS评分低于对照组。观察组治疗期间未见新发骨折，对照组中有1例出现右侧下肢骨折。2组治疗期间不良反应比较差异无统计学意义，且经对症处理后症状消失，表明在唑来膦酸治疗基础上，联合阿托伐他汀可改善T2DM患者OP情况，降低骨折风险。另一方面，本研究中，联合用药方式可增加BMD水平，减少骨量丢失，提高临床疗效的同时可确保用药安全性。
贫血是临床常见病，60岁以上群体高发，患病率约为20%[22]。沈莺等[23]研究显示，贫血对于骨代谢有较大影响，可导致BMD降低，增加骨质疏松的风险。修双玲等[24]对老年T2DM患者的研究显示，Hb水平与骨质疏松呈显著正相关。NLR、PLR为反映机体炎性反应的重要指标，中性粒细胞可分泌RANKL引起破骨细胞活性增加，加快骨吸收进程，抑制分泌护骨素，降低骨量[25]。B淋巴细胞可生成转化生长因子-β刺激破骨细胞凋亡，加速护骨素分泌，并与RANKL竞争性结合，阻断其对破骨细胞的活性激活作用，防止骨量减少。以往虽有关于Hb、NLR、PLR与OP的关系报道，但对于药物治疗前后上述指标的变化尚无报道，药物是否通过影响该指标而发挥骨质疏松的作用有待探讨，本研究创新将上述指标纳入观察，结果显示，治疗6个月后，观察组患者血清Hb水平高于对照组，血清PLR、NLR水平均低于对照组，表明阿托伐他汀联合唑来膦酸可能是通过影响Hb水平及炎性反应而影响骨代谢及骨骼系统，从而发挥抑制骨吸收、改善骨质量的作用。进一步证实了T2DM患者OP的发生与NLR、PLR存在相关性，这与冯红红[26]报道结果一致。而阿托伐他汀钙改善患者贫血，可能与阿托伐他汀钙能够与HMG-CoA还原酶竞争，降低体内的脂类成分，进而影响单核细胞黏附功能，从分子水平上影响内皮细胞作用机制，降低血清炎性分子，进而改善患者贫血症状；
同时阿托伐他汀钙还可发挥抗血小板活化因子、清除自由基、血管保护等作用。
综上所述，在临床中对老年T2DM合并OP患者可采用唑来膦酸联合阿托伐他汀钙治疗，其治疗效果理想，安全性高，可明显降低骨痛程度，提高骨密度，改善骨代谢指标及血清Hb、NLR、PLR水平，值得临床推广和应用。但由于本研究所收集的样本量较少，且为单中心研究，故存在一定程度的局限性，未来考虑进一步加大样本量、采取多中心形式展开研究。
利益冲突：所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明
赵海燕：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；
张慧莉：提出研究方向，分析数据，论文审核，进行统计学分析；
汪晓妹、马凯霞：进行资料搜集整理，论文修改