刘智霖， 马建岭， 史利卿， 王 颖， 王丽云， 李扭扭， 季 坤， 董尚娟， 温绍惠
1北京中医药大学，北京 100029 2北京中医药大学东方医院呼吸热病科，北京 100078 3浙江省中医院呼吸与危重症科，杭州 310006
依照中国《咳嗽的诊断与治疗指南(2021)》[1]，难治性慢性咳嗽(chronic refractory cough，CRC)是指咳嗽时长>8周，经过推荐的规范检查和治疗后，原因仍然不明的慢性咳嗽；
或经过针对慢性咳嗽已知病因的经验性治疗，仍不能缓解的慢性咳嗽；
或部分有慢性咳嗽病因的检查证据，但治疗效果差，症状持续的慢性咳嗽[2]。其临床表现以慢性刺激性干咳为主，伴咽痒或异物感，对油烟、灰尘、异味及冷空气敏感，有时讲话及紧张亦会引起咳嗽。欧美的小样本研究表明特发性咳嗽或不明原因咳嗽占慢性咳嗽患者比例为26%和12%[3-4]，我国多中心慢性咳嗽病因调查结果显示CRC占慢性咳嗽的比例约为8.4%[5]。
CRC患者在呼吸专科及耳鼻喉科常见，这些患者往往治疗困难，病情迁延不愈。美国胸内科医师学会(American College of Chest Physicians，ACCP)指南[6]基于随机对照实验(randomized controlled trials，RCTs)批准了4大类主要治疗方案，即言语病理治疗(speech pathology treatment，SPT)、吸入性皮质类固醇治疗(inhaled corticosteroids，ICS)、神经调节疗法和其他类治疗。随着对咳嗽反射病理生理学研究的进展，一些针对周围神经感觉受体的药物也在研发当中[7]。本文对CRC发病机制及治疗进行整理及探讨，以期为该病的治疗及新药研发提供参考。
1.1 咳嗽感受器及传入神经
咳嗽是一种反射性防御动作，通过咳嗽可以清除呼吸道分泌物及气道内异物。咳嗽由完整的咳嗽反射弧参与完成，咳嗽反射弧由咳嗽感受器、传入神经、咳嗽中枢、传出神经及效应器(膈肌、喉、胸部和腹肌群等)构成。
咳嗽传入神经根据有无髓鞘包绕可分为Aδ纤维(有髓鞘)和C纤维(无髓鞘)，咳嗽感受器则存在于咳嗽反射相关的传入神经末梢，分为机械感受器和化学感受器。Aδ纤维多起源于结状神经节，对机械刺激敏感，对化学刺激一般多无反应，Aδ纤维末梢即称机械感受器，对气道黏膜水肿、肺容积变化等机械刺激敏感。机械感受器可分为肺牵张受体(pulmonary stretch receptors)和咳嗽受体(Widdicombe cough receptors)，前者包括快适应感受器(rapidly adapting receptors，RARs)和慢适应感受器(slowly adapting receptors，SARs)。C纤维的神经元胞体来自迷走神经的结状神经节和颅内的颈神经节，C纤维神经末梢即化学感受器，对多种化学刺激高度敏感，如辣椒素、酸、香烟烟雾以及空气污染物质中的臭氧、二氧化硫等，对肺扩张刺激不敏感，平静呼吸状态时通常无活性。
因此，当呼吸道黏膜感受器受到内源性或外源性刺激后，神经冲动沿迷走传入神经，通过其在结状神经节和颈神经节的细胞体等传到延髓咳嗽中枢，信号整合后经迷走传出神经，到达咽喉、胸部肋间肌、膈肌等部位，引起咳嗽。由此得知，咳嗽反射弧的任一环节出现异常，均可导致咳嗽异常。
1.2 咳嗽高敏感性是CRC的病理生理基础
咳嗽高敏感性是一种由对无害刺激物的超敏反应引起的感觉气道神经紊乱，是CRC的关键特征，也是其重要的病理生理基础。咳嗽高敏感性的发生又与多种因素有关，如气道炎症反应、咳嗽中枢敏化、瞬时受体电位(transient receptor potential，TRP)通路的激活等。气道炎症方面，呼吸道黏膜损伤后可产生气道炎症反应，引起感觉神经的炎症性神经病变，反复的咳嗽会激活化学介质的释放，从而加重炎症，使咳嗽症状更为严重[8]。与此同时还有神经源性气道炎症的参与。咳嗽高敏感性与咳嗽中枢敏化也密不可分，咳嗽中枢的敏感性增高后，对外周传入神经传入的刺激反应更加强烈，更容易引起或加重咳嗽，并且一旦咳嗽中枢高敏性形成，较低的刺激或者正常情况下也能诱发咳嗽。瞬时受体电位香草酸亚型1(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)通路和瞬时受体电位锚蛋白1(transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1)通路的上调可导致喉部、上呼吸道的超敏反应的发生，以下分别进行论述。
1.2.1 气道炎症反应 炎症是具有血管系统的活体组织对各种损伤所发生的以防御反应为主，集损伤、抗损伤和修复三位一体的复杂病理过程。气道炎症反应在CRC发病机制中占有重要地位，其主要是通过增加咳嗽高敏感性而起作用。炎症介质如前列腺素类物质(prostaglandins，PGs)、组胺(histamine)、缓激肽(bradykinin)、神经肽(neuropeptides)等可刺激活化咳嗽感受器，从而使咳嗽纤维传入神经末梢C纤维的敏感性增加，由此导致咳嗽高敏状态，降低咳嗽阈值。气道上皮细胞是合成PGs的主要细胞，PGs在气道炎症情况下释放增加。PGs可以增强Aδ纤维及C纤维对机械及化学刺激的敏感性，在慢性咳嗽发病中发挥重要作用，缓激肽也可直接刺激C纤维和Aδ纤维释放神经肽诱发咳嗽。相关研究表明，前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)及缓激肽可以敏化咳嗽反射，由此导致辣椒素咳嗽敏感性增高。Grace等[9]还进一步证实PGE2及缓激肽可引起TRPV1及TRPA1通路诱导的豚鼠咳嗽敏感性增高。组胺也可增加C纤维对化学刺激的敏感性，在慢性咳嗽的发病中起到一定的作用[10]。
1.2.2 咳嗽中枢敏化 咳嗽中枢位于延髓孤束核(nucleus tractus solitarius，NTS)，并受更高级皮层中枢的调控。咳嗽中枢也参与了咳嗽高敏感性的过程，其敏化特征是中枢感觉通路兴奋性增加。NTS内调节咳嗽的兴奋性突触信号由谷氨酸和神经肽P物质(substance P，SP)介导，分别传递来自咳嗽受体和C纤维的传入冲动，其中谷氨酸可通过N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体和非NMDA受体途径进行突触传递，而SP则通过受体神经激肽(neurokinin，NK)完成中枢咳嗽信号传输[11]。咳嗽中枢致敏时，谷氨酸和SP释放增多，神经元上表达的离子通道兴奋性增加，从而使得传入信号放大、咳嗽反应增强。在致咳刺激的作用下，咳嗽中枢神经元的兴奋性又可通过神经胶质细胞激活而维持并固化，最终形成咳嗽中枢高敏状态[12]。CRC中枢敏化与神经性疼痛存在相似之处，神经性疼痛的特征为感觉异常、痛觉过敏、异常疼痛，而CRC患者由于咽喉部发痒、说话或冷空气刺激后引起咳嗽的一系列的临床症状都与神经性疼痛特征类似，且可通过感觉定量测验进行测评。相关研究也证实，发声的刺激会导致CRC患者咳嗽、咽喉部发痒，甚至呼吸困难等[13]。Joad等[14]将豚鼠暴露于香烟环境，5周后发现豚鼠柠檬酸咳嗽敏感性显著增高，第6周分别注射SP拮抗剂SR140333(拮抗神经激肽1受体)，结果显示SR140333能显著抑制香烟暴露的豚鼠咳嗽敏感性，并提示NTS通过释放SP而引起咳嗽敏感性增高。使用脑功能核磁共振显象技术(magnetic resonance imaging，MRI)检测与咳嗽抑制相关的大脑区域，也再次证实了咳嗽时大脑皮层可被激活，且这种激活在慢性咳嗽患者中有所增加，提示皮层神经网络可能参与了人类咳嗽的调控[15]。因此，改变NMDA或γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的活性，有可能抑制中枢高敏状态。针对CRC治疗的一些神经调节剂如加巴喷丁、普瑞巴林、吗啡等药物也有一定疗效，为CRC咳嗽中枢敏化机制提供了依据。
1.2.3 神经源性炎症与TRP通路激活 神经源性炎症主要是由感觉神经末梢释放的神经肽或神经递质所介导。目前普遍认为由C纤维兴奋导致神经肽释放所引起的神经源性炎症可能在CRC中起重要作用。C纤维中主要含有SP、降钙素原基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)、神经激肽A(neurokinin A，NKA)等，当C纤维受到刺激时产生神经冲动，激发神经递质释放，从而作用于多种效应细胞，如气道平滑肌细胞、多种炎症细胞等，产生神经源性炎症[16]。目前研究较多的物质是SP和CGRP，SP被认为是气道神经源性炎症的核心介质，是影响咳嗽高敏感性的重要因素。相关动物模型实验表明，在吸入臭氧、辣椒素、缓激肽、变应原、高渗盐水、寒冷干燥空气、烟等物质后，均可诱导SP释放并诱发咳嗽[17]。相关研究表明，慢性咳嗽患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)中CGRP越高，其咳嗽敏感性也越高[18]。
TRP通路由6个跨膜多肽亚单位组成，大部分细胞都有此类通道蛋白的表达，主要感受细胞内外的信号如化学刺激、机械刺激、温度变化及渗透压等影响。TRP通路对CRC的影响主要在于神经源性炎症，气道感觉神经元上皮上表达多种TRP家族成员，其可被各种外源或内源性物质激活，使得大量阳离子内流，细胞去极化，从而产生动作电位刺激感觉神经元，导致慢性咳嗽症状[19]。TRPV1属于非选择性阳离子通路，是首个被证实可介导豚鼠咳嗽反射的TRP通路，也是目前研究最多的咳嗽相关TRP通路，其主要激发物包括辣椒素、热、酸以及内源性大麻素等。Groneberg等[20]通过免疫荧光法检测发现慢性咳嗽患者支气管上皮中TRPV1阳性荧光表达量显著高于正常健康者对照组，且与辣椒素咳嗽敏感性显著相关。TRPA1属于非选择性钙离子通道，其首先在人类肺成纤维细胞中被分离，主要激发物包括丙烯醛、肉桂醛、冷空气、机动车尾气及香烟烟雾等。Birrell等[21]发现吸入TRPA1激动剂丙烯醛、肉桂醛能够在豚鼠和健康者中引发咳嗽，且豚鼠的咳嗽效应可被拮抗剂HC-030031抑制。此外，常见的呼吸道病毒，如人鼻病毒(human rhinovirus，HRV)也可以上调TRP受体[22]。在哺乳动物中TRP家族包含了至少28个通道，其中TRPM8作为温度感受器，当温度小于15℃或接触凉味剂如薄荷醇时被激活，可以降低咳嗽敏感性[23]，其余通道与CRC的关系还有待进一步研究。
CRC是目前国内外呼吸系统疾病的攻关难点，ACCP指南确定了4大类治疗方法，并得到随机对照试验(RCTs)的支持，即言语病理治疗(SPT)、吸入性皮质类固醇治疗(ICS)、神经调节疗法和其他类治疗，但治疗选择相对局限，治疗效果往往也因人而异。通过查阅相关文献，在此对目前针对CRC的治疗手段进行归纳总结，治疗目的以降低咳嗽敏感性为主，包括药物治疗和非药物治疗两个方面。
2.1 药物治疗
2.1.1 中枢神经调节剂 中枢神经调节剂是指神经递质γ-氨基丁酸受体(γ-aminobutyric acid，GABA)激动剂，主要包括加巴喷丁、普瑞巴林、吗啡、阿米替林以及布洛芬，通过作用于相关高度敏化神经而降低咳嗽敏感性[24]。
加巴喷丁治疗CRC的作用机制主要与抑制中枢反应性致敏、抑制气道高反应性及气道炎症有关。Ryan等[25]通过对62例CRC患者进行随机双盲对照研究，观察到加巴喷丁可显著改善其咳嗽相关生活质量、咳嗽频率，咳嗽严重程度和VAS评分，且加巴喷丁组和安慰剂组之间的不良反应事件在统计学上未见显著差异。李婷等[26]将56例CRC患者分为对照组与试验组，对照组患者(26例)予临床常规治疗，试验组患者(30例)予加巴喷丁胶囊(300～1800 mg/d)，治疗12周，结果显示试验组LCQ评分、VAS评分明显改善，咳嗽次数也明显减少，但不良反应发生率较高。
普瑞巴林主要是通过作用于中枢神经系统的钙离子通道而抑制神经递质释放。Vertigan等[27]对40例CRC患者进行随机对照试验，试验组(20例)接受普瑞巴林(300 mg/d)联合SPT治疗，对照组(20例)予安慰剂联合SPT治疗。结果显示，经过治疗4周后，两组患者的LCQ评分、VAS评分和咳嗽频率均有所改善，且试验组的LCQ评分和VAS评分改善程度更大。但在不良反应方面，普瑞巴林联合SPT治疗的患者中有45%发生了头晕，30%的患者发生了认知改变(始终未终止治疗)。
阿米替林属于三环类抗抑郁药，其通过抑制5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲肾上腺素的再摄取发挥作用。有研究发现阿米替林可通过提高咳嗽反射中传入神经对刺激的阈值来发挥镇咳作用，故在治疗慢性咳嗽方面有一定的效果[28]。Jeyakumar等[29]将28例CRC患者分为阿米替林治疗组及可待因/愈创甘油醚组进行随机对照实验，结果显示阿米替林治疗组的咳嗽生活质量改善率明显高于可待因/愈创甘油醚组。
巴氯芬是GABA受体的激动剂，属于骨骼肌松弛剂。其主要是通过激动GABA-β受体使兴奋性氨基酸(如谷氨酸、门冬氨酸)的释放受到抑制，从而抑制单突触和多突触反射在脊髓的传递。巴氯芬可以通过中枢机制抑制咳嗽，Dicpinigaitis和Dobkin[30]通过随机双盲对照研究发现，低剂量口服巴氯芬(10 mg，3次/d，共14 d)可以降低正常人的辣椒素咳嗽敏感性。Xu等[31]报告了3例成功应用巴氯芬治疗胃食管反流引起的CRC的病例，由于这3位患者对质子泵抑制剂(PPI)治疗无效，故采用巴氯芬(20 mg，3次/d)口服，1～4周后咳嗽症状明显缓解，咳嗽症状评分、辣椒素咳嗽敏感性均显著下降。Ryan等[7]对近年CRC药物治疗进行综述后发现，中枢神经调节剂(如阿米替林、加巴喷丁、普瑞巴林、吗啡和曲马多等)的确可以提高CRC患者的咳嗽相关生活质量和(或)减轻咳嗽严重程度。
中枢神经调节剂大多能够改善CRC患者的咳嗽相关生活质量，治疗有一定效果，但由于其不良反应可能相对严重，也因此限制了这些药物的最大使用剂量，导致临床应用时出现因人而异的情况，乃至出现停药后咳嗽症状反弹。
2.1.2 受体拮抗剂 相关研究表明CRC的发病有潜在特定途径，因此可以通过对咳嗽反射途径的靶向治疗，在控制咳嗽敏感性的同时又保持保护性咳嗽反射，治疗的靶点主要集中在外周感觉神经元的特定受体或通道上，对中枢神经系统功能的不良影响较小[32]。这类药物主要包括NMDA受体拮抗剂、TRPV1受体拮抗剂、配体门控离子通道3(P2X3)受体拮抗剂、神经激肽1(neurokinin-1，NK1)受体拮抗剂等。
NMDA受体主要存在于中枢和外周组织，参与酸性物质引起的反射，酸能够调节咳嗽反应以诱发咳嗽反射，因此NMDA受体拮抗剂可以间接调控咳嗽反应。NMDA受体阻滞剂美金刚在动物实验和健康人群中显示出较好的抑制咳嗽敏感性效果[33]。但是并非所有的NMDA受体拮抗剂在镇咳作用上都是有效的，氯胺酮属于NMDA受体拮抗剂，在一项评估小剂量氯胺酮对CRC影响的研究中发现，其对CRC患者的24 h客观咳嗽计数未出现显著影响[34]。
Smith等[35]对TRPV1受体拮抗剂SB-705498治疗CRC的作用进行了评估，初步结果显示用药2 h后用药组辣椒素C5阈值是安慰剂组的4倍，用SB-705498治疗C5值有显著改善。虽然CRC的咳嗽高敏感性与TRPV1受体表达增加有关，通过针对外周神经机制的靶向治疗可以降低咳嗽高敏感性，但对外周神经敏化调控并不是完全起作用，因为在随后的Khalid等[36]对SB-705498的一项试验中显示，SB-705498对辣椒素诱导的咳嗽反射敏感性虽有显著改善，但对客观咳嗽频率、咳嗽严重程度等却无明显改善。
Abdulqawi等[37]研究了P2X3受体拮抗剂AF-219对24例CRC患者的疗效，发现其很大程度上可以改善CRC患者的咳嗽相关客观和主观指标，提示P2X3拮抗剂可能在神经超敏反应的调节和CRC的治疗中起作用。gefapixant也是一种P2X3受体拮抗剂，《Lancet》最新的一项2b期随机双盲对照研究将253名CRC患者随机分配到安慰剂组(63例)、gefapixant 7.5 mg组(64例)、gefapixant 20 mg组(63例)和gefapixant 50 mg组(63例)，每天2次服药，治疗12周后发现，安慰剂组患者的几何平均清醒咳嗽频率为18.2次/h，7.5 mg组为14.5次/h，20 mg组为12次/h，50 mg组为11.3次/h；
与安慰剂相比，gefapixant(50 mg，2次/d)可显着降低CRC患者咳嗽频率，其中食欲不振为最主要的不良反应[38]。
SP被认为是咳嗽的重要内源性触发因子，SP的受体NK1受体广泛表达于中枢和外周神经系统，与疼痛、抑郁、神经退行性疾病相关。Smith等[39]对NK1受体拮抗剂Orvepitant治疗CRC的疗效和安全性进行了评价，研究发现，治疗4周后CRC患者的白天咳嗽频率有明显下降，对咳嗽反射敏化有“正常化”作用。
2.1.3 其他药物治疗 长期低剂量大环内酯类抗生素已被证实可减少中性粒细胞性气道炎症诱导的痰液中的中性粒细胞计数。Jatakanon等[40]发现CRC患者痰液中的中性粒细胞增多，与中性粒细胞性气道炎症相关的介质浓度升高有关。因此大环内酯类抗生素也曾被用于CRC的治疗研究。Yousaf等[41]通过对照实验发现，低剂量红霉素治疗12周可降低CRC患者诱导痰液中的中性粒细胞计数，但不降低咳嗽频率或咳嗽严重程度。当然，红霉素是一种实验性治疗方法，临床上并没有被广泛应用于CRC治疗，因此该药物没有被列入推荐的药物中。与此同时，阿奇霉素也被应用于CRC的治疗研究，Hodgson等[42]在250 mg阿奇霉素与安慰剂的对照实验中发现，经过8周的治疗后阿奇霉素组CRC患者的LCQ评分有显著改善，但研究没有使用咳嗽频率或咳嗽严重程度等客观测量指标。
异丙托溴铵属于短效M受体拮抗剂，一般被用于慢性阻塞性肺疾病引起的支气管痉挛的维持治疗，目前就其在CRC中的应用也进行了相关研究。一项随机对照实验发现，使用异丙托溴铵治疗CRC后，患者的咳嗽严重程度显著降低，且安全性良好[43]。Birrell等[44]也对此机制进行了验证，发现异丙托溴铵对TRPV1受体有一定的抑制作用。
2.2 非药物治疗
非药物治疗手段包括语言病理治疗(SPT)及咳嗽抑制性生理治疗(cough-suppression physiotherapy)，统称为咳嗽抑制性治疗(cough suppression therapy，CST)。其中SPT主要包括教育(如：向患者普及咳嗽敏感性的概念、反复大量咳嗽的危害)、咳嗽抑制技巧(如：以呼吸或吞咽的方式抑制咳嗽冲动、改变呼吸的方式、喉收缩等)、声音卫生培训(如：减少语音创伤行为、减少接触刺激性物质、增加水的摄入频率及摄入量)以及心理教育咨询(如：告知其治疗的艰难性，并鼓励患者制定实际的目标，努力排除心理压力等)等4个方面[45]。咳嗽抑制性生理治疗也是一种新型自助疗法，其主要内容与SPT大体类似，主要包括教育、心理咨询、止咳、呼吸再训练和声音卫生培训。
相关研究证实CST在改善患者咳嗽相关生活质量、降低咳嗽敏感性及咳嗽频率方面具有一定效果。Vertigan等[46]将87名CRC患者随机分为SPT组及安慰剂对照组，治疗周期为2个月，结果显示SPT组患者的咳嗽、呼吸、发声及上气道积分改善程度显著优于安慰剂对照组。Patel等[47]观察了23例CRC患者接受咳嗽抑制性生理治疗2个月前后的健康状况变化，结果显示治疗后患者LCQ评分显著升高，咳嗽频率显著下降。随后Chamberlain等[48]通过对1980～2012年间发表的成人CRC非药物治疗研究报告的综述也发现，非药物治疗干预可导致咳嗽频率降低，改善咳嗽严重程度以及对咳嗽相关生活质量产生一定的有益影响。Mohammed等[49]也通过研究发现，通过CST治疗后即使存在一部分无反应者，但大多数CRC患者的LCQ评分及LHQ症状评分均有改善。CST起作用的机制有可能与降低咳嗽反射敏感性(包括外周和中枢)有关。减少上呼吸道刺激等策略可能会降低外周咳嗽敏感性，通过改变行为方式减轻焦虑可能改变了中枢咳嗽途径。总而言之，对于CRC患者来说，CST是一种安全有效的方法，也应当作为常规治疗，而不仅仅是辅助治疗。
CRC的治疗主要包括药物治疗和非药物治疗两个方面，药物治疗主要包括中枢神经调节剂、受体拮抗剂、大环内酯类抗生素以及异丙托溴铵等其他药物，非药物治疗手段主要由SPT及咳嗽抑制性生理治疗构成。这些治疗虽改善了许多CRC患者的咳嗽症状，但还存在以下问题：首先，由于中枢作用药物可能会产生一些严重的不良反应以及停药后咳嗽症状出现反弹，因此并不适合所有患者；
其次，新药物的研发尚处于临床试验阶段，到大规模投入使用还有一定时间滞后性；
与此同时，尽管研究表明进行SPT干预可以不同程度地降低咳嗽频率、改善咳嗽严重程度，但同时也存在样本量偏少以及证据质量欠佳的弊端[48]，且这一治疗方法需要多学科的协作完成，对患者的依从性要求较高，整体实施相对较难。
总而言之，CRC的诊治是呼吸科临床医生面临的重要难题，其发病机制复杂，但总体以咳嗽高敏感性为病理生理基础，在治疗方面虽方法相对丰富，但是仍有剂量控制、疗程设定、停药后的复发率以及能否最大程度改善患者预后等难点存在。因此，加强CRC发病机制探究、寻找更为精准的治疗靶点以实现个体化治疗手段为今后研究的重要方向。
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