赵文婧，陈立英，刘 霞，蒋宇豪
(1.太原师范学院生物系 山西 晋中 030619；
2.山西大学生物技术研究所 山西 太原 030006；
3.山西省农业科学院 山西 太原 030031)
结肠癌(Colorectal cancer，CRC)是人类常见消化道恶性肿瘤之一，发病率逐年上升，其死亡率仅次于肺癌和肝癌，占我国恶性肿瘤发病率的第三位.肠道稳态、饮食结构、烟酒嗜好等是CRC发生的主要环境因素，肠道稳态包括肠道微生态(肠道菌群及肠道菌群的代谢产物)和肠黏膜屏障(包含肠道黏膜免疫系统等).如果人体肠道微环境始终保持在平衡状态，就会对人体肠道黏膜具有保护作用；
反之，则会导致CRC的发生发展.近年来越来越多的研究发现，宿主肠道菌群的紊乱在CRC的发生发展中发挥了非常重要的作用[1-3].目前人们主要通过手术疗法、化学及放射疗法来治疗结肠癌.众所周知，化学和放射疗法会对人类机体产生较大的伤害，而手术疗法虽然看似对机体伤害会较小，但很难治愈，会出现多次反复.目前预防和治疗癌症的重要策略之一：即从天然产物中寻找、研制低毒、高效且副作用小的抗肿瘤药物.
Seow[4]等发现如果机体摄入的肉类过多会增加患CRC的风险，Harris[5]等发现如果增加植物性食物(黄绿色蔬菜、水果等)的摄入能降低CRC的发病率，这些与Gregory[6]的研究结果相一致，即多水果、少肉类的饮食可减少大肠癌的发生率.在植物性食物中起抗肿瘤作用的主要成分是膳食纤维(dietary fiber，DF)，已报道DF的摄入量与CRC的发病率呈一定的负相关性[7]，并且发现DF具有降低血浆胆固醇、抗肥胖等特性[8]，其中DF可通过促进致癌物(如黄曲霉毒素、亚硝胺)代谢、诱导肿瘤细胞凋亡、调控体内免疫细胞等多种途径抑制CRC等疾病的发生发展.
近年来肠道菌群的研究成为大众的关注焦点之一，在CRC等消化道癌症的发生发展中，人体肠道中的肠道微生物发挥了极其重要的作用.DF可以在人体肠道中被发酵，进而可以产生短链脂肪酸(Short chain fatty acids，SCFAs)，SCFAs会通过血液循环作用于不同的人体器官，同时还可以被用作底物氧化、脂类物质合成和肝细胞代谢的能量[9].人体肠道中结肠能量的首选来源是重要的SCFAs——丁酸，它可以对人体肠道黏膜的修复及结肠炎和结肠癌的预防起作用[10].因此本文通过查阅大量文献综述了从膳食纤维、肠道菌群、短链脂肪酸三方面来说明对结肠癌的影响作用机制.
1.1 膳食纤维的研究概况
1.1.1 膳食纤维的定义
1953年DF被Hipsley首先提出，2001年美国谷物化学学会(American Association of Cereal Chemists，AACC)膳食纤维专门委员会赋予了DF新的定义[11].日常生活中，我们可从燕麦、大麦、水果、全谷物、蔬菜、坚果类中获取DF.DF也被称为益生元，它们可被肠道菌群发酵，从而产生SCFAs(如乙酸、丙酸和丁酸)[12].研究报道DF的摄入能够增加人体肠道中有益菌的丰度、调节肠道菌群的结构、保护肠道屏障的功能[13].此外，DF在能量和体重控制方面也表现出有益的健康特性.
1.1.2 膳食纤维的分类
根据DF在水中的溶解度的不同，可以将其分为可溶性膳食纤维(Soluble dietary fiber，SDF)和水不溶性膳食纤维(Insoluble dietary fiber，IDF)两大类(见表1).SDF水溶液可以被乙醇沉淀，且其有较强的离子吸附性，SDF能吸附胆固醇、胆酸等有害物质，且在防治心血管疾病、糖尿病、肥胖等方面，都优于水不溶性膳食纤维(IDF)，被誉为膳食纤维中的“极品”[14].
表1 膳食纤维的分类
1.1.3 膳食纤维的功能
DF在人体中可以发挥多种生理功能(图1)：①DF能被肠道内各种微生物所利用，产生SCFAs，使肠道内的pH降低[15,16]，从而促进有益菌的繁殖，提高机体的免疫力；
②DF可以增加人体肠液的粘度，并阻碍葡萄糖在体内的扩散，提高机体胰岛素的敏感性，降低血糖；
③DF可以结合阳离子，同时也能交换阴离子，因此可以起到降低血压的功能，同时还可以起到解毒的功效[17]；
④由于DF组成成分中有一些果胶类物质，因此其能够阻止胆固醇在机体中的扩散进展，降低机体吸收胆固醇的概率，并且可以提高机体中胆汁酸的占比，降低血脂，进而直接降低机体罹患心血管病的概率[18]；
⑤DF可以有效降低肿瘤发生的概率.例如：DF表面的亲水基团可以通过吸收人体内部的水分而发生膨胀，体积增大，促进肠道蠕动，减轻便秘，从而有助于预防CRC[19]；
⑥DF会拥有一定的持水力和膨胀力，这样可以使机体胃内容物吸水膨胀，进而减缓机体食物排空的速度，让人降低饥饿感，同时还可以降低机体中脂类物质与胆酸的反应，减小机体中脂肪进行乳化的概率，因此人体小肠部分对脂类物质不容易吸收，从而不易肥胖，促进人体的健康[20].
图1 膳食纤维的功能特性
1.2 肠道菌群的研究概况
1.2.1 肠道菌群
肠道菌群指定植于人体消化道内的所有细菌(图2)，其在人体健康中发挥着非常重要的作用[21].肠道菌群可以提供许多宿主基因没有编码但是对人体健康至关重要的功能，如产生SCAFs、调节人体能量代谢[22].研究表明合理饮食的健康人体肠道内拥有大约1 000多种细菌，其总数可以达到1014[23]，为人体细胞数目的10倍之多，基因数更是高达人体的上百倍.肠道菌群容易被各种因素改变，如饮食、抗生素使用、个体基因型、免疫应答或感染病原微生物[24]，其中饮食成分的变化可迅速导致肠道菌群发生明显的改变[25].此外，微生态学和营养学的研究也表明[26，27]，肠道菌群的结构失调是许多慢性疾病(如结肠癌、糖尿病、炎症、肥胖)由于饮食结构不当导致的代谢性疾病的直接诱因.1969年，Aries等[28]报道：机体中的肠道菌群能够利用食物中的某些成分产生一些特殊的代谢产物，从而降低CRC的发病率.这些特殊代谢物的类型和数量，是由人类的饮食和肠道菌群的类型、数量及其代谢方式共同决定的.Aleksandar等[29]采用层序聚类分析以及全基因测序的研究显示：
CRC患者癌旁组织中肠道菌群的特征与肿瘤组织没有太大的差异性，但是对于不同的CRC患者之间、患者与正常人之间的肠道菌群差异非常大，由此可以说明在CRC发生发展过程中构成机体肠道微环境的肠道菌群发挥了重要作用.Sobhani等[30]采用了PCR技术以及焦磷酸盐测序技术对健康人及CRC患者的粪便进行了差异性分析，18个主要差异菌群中有5%可能与CRC相关，并且与对照组相比，CRC组中拟杆菌门的水平显著降低，由此可知CRC患者肠道微环境的差异与其肠道菌群有一定相关性.赵立平等[31]利用454焦磷酸测序技术分析了56例健康人和46例CRC患者的肠道菌群的差异，结果发现与普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)相近的肠道细菌在健康人肠道中显著升高；
在CRC患者肠道中，与脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)相似的大肠杆菌(Escherichiacoli)、肠球菌(Enterococcus)、消化道链球菌(Peptostreptococcus)等11种细菌明显增多，而罗氏菌属(Roseburia)及毛螺菌科(Lachnospiraceae)等可以生成丁酸盐的菌群明显降低.由此可见，机体中的肠道菌群在CRC的形成发展过程中有着非常重要的意义.随着现代科技水平的提高，肠道菌群已经被公认为是一种潜在的肿瘤治疗工具[32].
图2 人体肠道菌群[33]
1.2.2 肠道菌群的分类
正常人机体肠道内的大部分细菌只分属于少数几个菌门，如厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、放线菌门(Actinobacteria)、变形菌门(Proteobacteria)、疣微菌门(Verrucomicrobia)、梭杆菌门(Fusobacteria).厚壁菌门和拟杆菌门在数量上占据绝对优势[34].随着分子生物技术水平的不断提高，人体肠道菌群大致可分为拟杆菌属(Bacteroides)、普氏菌属(Prevotella)及瘤胃球菌属(Ruminococcus)3种.肠道菌群在人体消化道的不同区段内均有一定量的分布，但不同的个体，肠道菌群的组成明显不同，其中人体大肠是肠道菌群定植最集中的部位.
1.2.3 肠道菌群的功能
研究表明，肠道菌群具有以下几种功能：(1)保护宿主免受外来菌感染：正常的肠道菌群通过建立相应的屏障抵御外来微生物入侵；
(2)参与宿主物质能量代谢：肠道菌群的代谢将会产生多种酶，通过分解胆固醇、蛋白质等物质而为机体供能；
(3)免疫功能：肠道菌群能够通过刺激免疫系统、调节抗体水平、激活淋巴细胞而提高人体免疫力；
(4)抗肿瘤：肠道益生菌具有吞噬细胞的功能，从而激活树突状细胞，进而激活T细胞，提高机体免疫力，达到预防肿瘤的目的.同时益生菌能够与肠道内致癌物结合，通过机体代谢将其排出；
(5)肠道菌群能够有效预防基因突变.
1.3 膳食纤维摄入对肠道菌群的影响
人体肠道菌群多样性是人体健康和代谢能力的标志物之一，而DF的摄入与人体肠道菌群的多样性密切相关.在饮食结构上比较相似的个体，其肠道菌群的结构也大致相近[35].人们的关注焦点集中在糖类、脂肪和蛋白质等主要营养物质上，很容易忽略不易消化的碳水化合物(如DF)，而DF可能成为被忽视的关键营养素.越来越多的研究表明，DF能够影响人体肠道菌群的组成及丰度，同时能够增强人体免疫力，促进机体代谢速率.王芳[36]研究发现在广西省居住于巴马地区的百岁老人摄取DF的量明显高于对照地区的长寿老人，且DF可以显著降低毛螺菌科(Lachnospiraceae)和拟杆菌目(Bacteroidales)的细菌丰度，增加瘤胃菌科(Ruminococcaceae)的细菌数量.So等[37]对2 099名健康人的粪便进行了菌群分析，高DF组的受试人群的粪便中，双歧杆菌属(Bifidobacterium)、乳杆菌属(Lactobacillus)的丰度增加，同时短链脂肪酸中——丁酸的浓度也增加.Sonnenburg 等[38]研究了在小鼠肠道内移植人类肠道菌群后，发现如果在小鼠饮食中缺乏足够的膳食纤维，其肠道菌群的多样性会下降.由此可见富含DF的饮食可以对人体肠道菌群多样性起到调节作用，并且有助于提高肠道菌群丰度.
2.1 结肠癌慢性疾病概述
慢性病(Noninfectious Chronic Disease，NCDs)全称是慢性非传染性疾病，是对一类病因复杂且不明确，病程较长且久治不愈的疾病的统称，其中结肠癌是最典型的慢性疾病.
结肠癌(colorectal cancer，CRC)作为恶性肿瘤，具有高发病率和致死率的特点，是常见的癌症疾病之一.Ezzie[39]的“二次打击学说”认为，宿主因素在肿瘤发生的易感性中起着非常关键的作用.近几年CRC在中国的发病率也日益增加，预计未来几年将会持续增长，同时流行病学的研究数据表明，肥胖也会增加结肠癌的风险[40].
CRC等慢性疾病一旦发生，对人类的身心健康会造成巨大的危害.因此，从饮食结构入手预防慢性疾病的发生越来越重要.
2.2 膳食纤维经肠道微生态途径抑制结肠癌
2.2.1 短链脂肪酸的研究概况
2.2.1.1 短链脂肪酸的定义及种类
短链脂肪酸(Short chain fatty acids，SCFAs)即挥发性脂肪酸，由1-6个碳原子组成，人体饮食中的抗性淀粉、纤维多糖、SDF等在结肠腔内经厌氧菌酵解即可生成[41]，包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、己酸和异己酸[42].其中乙酸、丙酸和丁酸占SCFAs总量的95%，且乙酸的含量最高，约占SCFAs总量的70%～75%，丙酸的含量大于或等于丁酸[43].
2.2.1.2 短链脂肪酸的功能
SCFAs作为体内重要的发酵产物，能发挥多种多样的作用.乙酸是人体结肠上皮细胞的次要能量来源之一，也是肌肉和脑组织的能量来源之一[44]，可以通过降低胆盐的溶解度、增加矿物质的吸收、减小氨的吸收从而降低机体内结肠的pH，抑制病原体的生长.丙酸能降低结肠pH和血液中胆固醇的含量，减少肝脂肪的生成.丙酸还可以抑制CRC细胞的增殖、诱导细胞的凋亡、促进机体饱腹感[45].丙酸还能够增加结肠血流量和氧摄取，并有抗炎作用，是肝脏中胆固醇和脂肪酸生物合成的底物[46].而丁酸不仅可为人体小肠上皮细胞提供能量，还能抑制肿瘤细胞的分化、抑制癌变的结肠黏膜细胞增殖而发挥抗癌作用[47].
2.2.1.3 短链脂肪酸的酵解菌群
人体肠道细菌约有500～1 000种，研究发现健康人肠道内产生SCFAs的菌属大约有9种，其中98%以上属于厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌门(Bacteroidetes)，包括厚壁菌门的罗氏菌属(Roseburia)、考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)、梭菌属(Clostridium)、栖粪杆菌属(Faecalibacterium)、布劳特氏菌属(Blautia)、罕见小球菌属(Micrococcus)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)和粪球菌属(Coprococcus)以及拟杆菌门的拟杆菌属(Bacteroides)[48](见表2).
2.2.2 膳食纤维经肠道微生态途径抑制结肠癌慢性疾病的作用机制
表2 肠道菌群的酵解产物
摄入大量DF可以有效预防CRC等慢性疾病，但其作用机制尚不明确.30多年前，BURKITT[49]注意到非洲高DF摄入量与低大肠癌发病率之间的关系.此后，DF与结直肠疾病之间的关系得到了深入研究.但是对于DF可以降低结直肠癌的发生发展的真实性并没有形成一致的意见.虽然一些研究表明DF与CRC没有关联，但欧洲癌症与营养前瞻研究学会报道了DF的摄入量与CRC呈线性相关的关系[50]，这项研究根据摄入的DF的高低将受试人群分成5组，在摄入量最高的组别和摄入量最低的组别中调整其他因素后的相对危险度RR为0.58(95% CI：0.41-0.85)，研究发现高DF人群中罹患CRC的风险性降低了40%.徐锐等[51]采用前瞻性随机对照实验，选取一定数量的CRC患者，并且已经通过手术得到根治，在术后选取不同的时间点给予他们定量的DF，结果发现在这些CRC患者中，如果在术后早期给予DF，可以增强患者机体的免疫力、降低炎症反应.
DF经肠道菌群发酵产生SCFAs，SCFAs可以降低人体肠道内的pH，同时可以起到消炎杀菌的作用[52].SCFAs中的丁酸含量较高，可以通过降低亚硝酸盐等致癌物的毒性起到预防CRC的作用.刘鹏[53]用丁酸钠干预体外培养的人结肠癌细胞SW620，发现丁酸钠能有效抑制SW620的增殖.Cassiody等[54]发现肠道菌群能够利用进入人体的DF，使得丁酸盐的含量升高，从而预防了CRC的发生.Niba[55]发现了丁酸还可以促进肠道中谷胱甘肽转换酶的生成.一项基于核磁共振的代谢组学分析表明，SCFAs的腔内浓度与结肠中Treg细胞的数量呈一定得正相关性[56].在另一项研究中同样用DF喂养高脂饮食的小鼠，喂养16周后发现这些小鼠均表现出与血脂相关的细胞因子的改善和炎症因子的减少，同时这些小鼠体内发现丁酸、乙酸、丙酸的含量是增加的[57].此外，相关性分析表明，肠道菌群在一定程度上通过产生SCFAs来维持结肠的完整性.
经肠道菌群发酵后的DF也可以促进人体肠道菌群的生长.首先肠道菌群的能量主要来源于肠道内DF的发酵，Zhai等[58]发现当摄入的DF充足时，肠道中对人体有益的微生物(例如双歧杆菌(Bifidobacterium))会增加，从而促进维生素B、K的生成，并降低机体中有害菌的生长；
而且双歧杆菌(Bifidobacterium)含有N-亚硝胺降解酶可降解亚硝胺，进而降低CRC的发生率；
双歧杆菌(Bifidobacterium)还可以降低偶氮还原酶、β-葡萄糖苷酶等酶的活性，这些酶均可以转化生成人体中的致癌物，从而引起CRC的发生发展.动物实验结果表明，豆渣[59]、谷物[60]、红枣[61]等食物中所含的DF都能够促进肠道益生菌例如乳杆菌、双歧杆菌等在肠道中的增殖，同时可以抑制肠道有害菌例如肠球菌、肠杆菌等的增殖.余有贵等[62]在研究菌质SDF时，发现随着DF浓度的提高，肠道菌群在体外生长过程中有害菌抑制率提高、有益菌被促进生长的效果增强.
DF、肠道菌群与CRC等慢性疾病三者关联密切，DF经肠道微生态途径抑制结肠癌等慢性疾病已得到大量科学研究的证实，因此DF的重要性引起了大家的关注，DF是人体健康必不可少的重要营养素，其资源丰富，价格低廉，因此有着广泛的应用前景，例如干预食品的加工制作或者生产相关保健品等等.国外DF食品的开发应用已经较为普遍，而我国对于DF的研究与开发与国外还有一定的差距.此外，综合目前的研究进展而言，发现DF的范围非常广，其中究竟是哪种成分能够很好的预防慢性疾病尚不清楚.因此，对DF研究不能仅限于来源，应进一步分析其成分及各成分比例，这仍需要做更多的研究来证实.同时，对于DF能否真正地降低结肠癌、糖尿病等慢性疾病的发病率及其作用机制有待进一步探讨.
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