姚开芳，窦报敏，李艳伟，王慎军，张 悦，陈志翰，郭 义，2，3△
(1.天津中医药大学实验针灸学研究中心,天津 301617; 2.天津中医药大学,天津 301617; 3.国家中医针灸临床医学研究中心,天津 300381)
视神经萎缩(Optic atrophy,OA)指外侧膝状体以前的视神经纤维、神经节细胞(Retinal ganglion cell,RGC)及其轴索因各种疾病所致传导功能障碍的一类疾病，表现为视力的减退和眼底视盘呈灰白或苍白色，是严重威胁人类健康的致盲眼病[1]。OA病机复杂，病因多样，缺血、青光眼、外伤、炎症、视网膜色素变性、遗传、肿瘤及中毒均能导致视神经损伤进而发生OA[2]。目前OA的治疗仍是亟待解决的世界难题，西医常用神经营养类及扩血管药物、大剂量激素、干细胞移植与神经移植等疗法，但费用高，临床疗效难以持久，患者依从性差。OA中医病名为“青盲”，其病因病机为外感火邪、情志不遂、痰火内生和久病致瘀日久导致目失濡养、眼络郁闭，故目无所视。中医临床从整体出发，结合眼征、体征的表现，辨证分型，灵活施治，予以疏肝解郁、活血化瘀、益气养血和补益肝肾法使脉络畅通、目窍得养。《灵枢·邪气脏腑病形》篇云：“十二经脉，三百六十五络……其精阳气上走于目而为精。”经络循行或起于眼及眼周，或止于眼及眼周。《针灸甲乙经》云：“青盲，商阳主之”“青盲，远视不明，承光主之”“青盲无所见……瞳子髎、巨髎主之”；
《千金要方》云：“商阳、巨髎、上关、承光、瞳子髎、络却，主青盲无所见”，为针灸治疗OA提供了中医经络理论依据。现代临床研究表明，针刺至阴、昆仑及风池穴等能激活患者双侧视皮层，调节视觉中枢及脑功能的活动[3]。循证证据显示[4]，针灸通过增加RGC的存活率与轴突再生，增加视觉中枢的兴奋性，恢复视功能[5]。针灸作为一种安全、绿色和无副作用的疗法，简便易行，患者依从性高。近年来，针灸治疗OA的临床研究和基础研究作用机制取得了显著进展，本研究就针灸治疗OA的机制及存在的问题进行综述。
视神经始于RGC，由100万～120万根视网膜的神经纤维构成，神经纤维到达盲点后，穿出巩膜筛状层成为视神经。视神经是中枢神经系统的一部分，视网膜所得到的视觉信息，经视神经传送到大脑[6]。其萎缩后功能的恢复与RGC受损的程度、轴浆运输物质的速度和自身修复再生有关。青光眼、外伤和缺血性视神经病变等改变了RGC生存的微环境，轴浆运输蛋白质受到阻滞，导致一些营养因子无法到达损伤处，最终RGC继发性变性死亡，这是OA发病的细胞学生理基础。视觉电生理检查是通过记录视觉系统生物电活动以诊断疾病、鉴定疗效和判断预后的检查方法，最常用的指标是视觉诱发电位(Visual evoked potential,VEP)，VEP可以客观反映视觉冲动从RGC到枕叶视皮层的传导，其中P波峰值和潜伏期长短是反映视功能状态最敏感的指标[7]。OA导致视觉通路中神经元传导兴奋性下降，轴突传导速度变慢，VEP检查多表现为P100波潜伏期延长，振幅降低[8]。非动脉炎性前部缺血性视神经病变(Nonarteritis anterior ischemic optic neuropathy,NAION)是由于睫状动脉循环障碍造成视神经乳头供血不足，引起眼睛缺氧水肿，是导致OA出现的主要原因[9]。Qin等[10]研究发现针灸NAION患者，在治疗2、4和8周后，视野的平均缺陷(MD)和平均光敏度(MS)升高，VEP检查P100波的平均潜伏期明显减少，平均振幅提高，针灸增加了受损的RGC的兴奋性，修复并重建了视觉通路。青光眼以病理性眼压升高，进而损害视神经，造成OA及视功能不可逆损害，是导致OA的另一主要原因。王雁等[11]针刺青光眼视神经病变患者，治疗后VEP振幅提高, 潜伏期缩短，针灸加快了视神经纤维传导的速度及视觉冲动传导的兴奋速度，增强了大脑皮层的兴奋性，修复了受损的视神经。孙河等[12]针刺窍明穴联合常规穴位治疗OA患者，采用国际标准视力表和视野检查发现患者的视力均明显提高。窍明穴位于枕骨粗隆上0.5 cm为下界，向左、向右和向上各2 cm的区域，与枕叶视皮质区相对应，针刺窍明穴明显唤醒了视觉中枢的功能，改善了视神经的传导。神经营养因子是一类对神经元的发育、存活和凋亡发挥重要作用的蛋白质。如睫状体神经营养因子支持神经元的存活和再生，脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)既能促进RGC的存活，又能阻断轴突生长的抑制因子，玻璃体腔内注射BDNF可促进轴突损伤的RGC的存活[13]。索丽娟等[14]对OA患者电针承泣、攒竹、太阳、丝竹空、球后、风池与合谷穴联合肌肉注射鼠神经生长因子，患者的症状明显改善，裸眼视力提高，发现电针穴位能改善大脑部分受损的神经组织,以发挥代偿作用,改善病变神经缺血缺氧的状态。孙河等[15]针灸慢性高眼压兔后发现兔视网膜中BDNF的表达增加，阻止了视神经的逆行性或顺行性溃变，细胞凋亡减慢，RGC轴突再生加快。外伤性视神经病变[16](Traumatic optic neuropathy,TON)是外伤引起视神经急性损伤，视力部分或全部丧失，最终导致OA。罗燕等[17]对TON模型兔采用针刺联合中药治疗后，兔的VEP振幅均有不同程度的提高，修复视神经功能。钱景丽[18]对TON大鼠在肝俞穴处埋线，发现在损伤早期局部巢蛋白、神经生长相关蛋白43(GAP-43)的表达上调，局部巢蛋白能修复受损的细胞，GAP-43是一种在神经元发育和再生中高表达的轴突膜蛋白，故穴位埋线激活了中枢神经系统神经前体细胞，使其分化、增殖，并促进轴突的生长，增加RGC的数量。
生理条件下，视盘血供的灌注压、血压和眼压处于动态平衡中，但各种眼局部或其他危险因素引起毛细血管灌注压下降，眼局部会出现缺血，视神经轴突水肿，机械性压迫RGC，导致视神经病变[13]。怡悦[19]对健康成年人针灸光明穴后，受试者的视网膜中央动脉扩张，视网膜循环血量增加。景大瑞等[20]针刺承泣、睛明、风池穴和上明穴治疗OA患者，治疗后眼周微血管周围出血和渗出减少，局部的血液循环及组织新陈代谢加快，眼部供血增加，改善了支配眼的神经和血管功能。前部缺血性视神经病变(Anterior ischemic optic neuropathy,AION)是由于睫状后短动脉循环缺血造成视盘低灌注，引起眼局部缺血缺氧水肿，表现为视力急剧下降，视乳头水肿[21]。郑艳霞等[22]针刺AION患者承泣、太阳、攒竹、丝竹空(患侧)、合谷及风池穴5 min后，睫状后动脉的收缩期峰速、舒张末期流速明显增高，阻力指数降低，球后血流明显增加，证明针刺通过增加患眼球后血流的即刻效应，改变视盘的血液循环障碍，提高视力。血栓素A2(TXA2)能激活血小板使其聚集，前列腺素I2(PGI2)诱导血管舒张并抑制血小板聚集，TXA2和PGI2之间的平衡决定着心血管系统的稳态，TXA2性质极不稳定, 最终转化成性质稳定的血栓素B2(TXB2)。李石良等[23]针刺糖尿病视网膜病变(Diabetic retinopathy,DR)大鼠，针刺后大鼠血浆TXB2水平降低，对TXA2-PGI2有良性调节作用，加速血流变，降低血液黏稠度，抑制视网膜病损。视网膜琥珀酸脱氢酶(Succinate dehydrogenase,SDH)[24]是线粒体的一种标志酶，在缺血缺氧状态下，线粒体的膜通透性变大，水份进入导致线粒体肿胀和脱嵴，SDH活性降低，ATP产生减少，引起视网膜能量供应减少，从而引起视网膜结构损害和功能障碍。邰浩清[25]电针青光眼兔模型，不仅降低眼压，还能显著增加SDH和ATP酶的活性，促进受损视网膜的修复。Takayama等[26]采用彩色多普勒超声成像评价针刺太冲穴、足三里穴对青光眼患者眼部血流的影响，观察到针刺后显著降低视网膜中央动脉和睫状后短动脉的血管阻力。Chen[27]研究发现，针刺或电针睛明、球后穴60 min后，青光眼患者脉络膜血流改变，眼压下降，视神经功能恢复。
RGC凋亡通过线粒体途径、死亡受体途径和内质网途径3条通路激活凋亡相关基因[28]，Bcl-2家族中的Bcl-2分子抑制RGC凋亡，而Bax分子促进RGC凋亡，Bcl-2和Bax浓度在细胞内保持动态平衡,使细胞保持在存活状态[29]。研究表明，RGC凋亡是OA的主要机制，是视神经进行性损害的最终通路，而针刺通过抑制RGC的凋亡修复视神经。王影等[30]电针AION兔攒竹、鱼腰和窍明穴，发现兔视网膜Bax的表达减少, Bcl-2表达增强，RGC数量增加且紧密排列。田紫煜等[31]针刺NAION兔模型，眶内针刺组腧穴选取睛明、承泣和球后，眶外针刺组腧穴选取攒竹、鱼腰和窍明，针刺抑制了视网膜组织Bax和Caspase-3的表达，促进视神经修复，且同时针刺眶内穴位及眶外穴位效果更佳。视网膜内神经生长因子(Nerve Growth Factor,NGF)能促进中枢和外周神经元的生长、发育、分化和成熟，加快神经损伤后的修复。NGF的高亲和受体神经生长因子受体酪氨酸激酶(TrkA)存在于RGC上，NGF与受体Trk A结合后,将激活磷酯酰肌醇3激酶(PI3K)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)以及磷脂酶C-γ共3条信号通路,从而发挥神经修复作用，NGF与它的两个受体Trk A、神经营养素受体(p75)存在于多数眼内组织，p75有促进RGC凋亡的作用。孙河等[31-32]通过针刺青光眼家兔模型，发现针刺通过激活视网膜NGF/ TrkA信号通路及增强下游信号分子AKT的水平，对RGC产生保护作用。细胞外调节蛋白激酶-1(ERK1)、丝裂原活化蛋白激酶-9(MAPK9)是MAPK家族的重要成员蛋白，可参与调控细胞的适应、增殖、分化、存活和凋亡。陆欣玲等[33]进一步发现针刺后家兔视网膜中ERK1、MAPK9积分光密度水平下降，由此推测NGF-Trk A-PI3K-AkT通路为针刺保护视网膜神经节细胞的主要作用通路。刘曌等[34]电针视神经切断大鼠的睛明、百会穴及假穴，刺激参数用2 Hz与4/20 Hz，发现两种不同频率针刺睛明穴7 d，能延缓RGC的死亡，发挥神经保护作用，而百会穴和假穴无显著差异。Chen等[35]使用RNA测序技术来研究针刺对轴突切开术后视网膜转录组的影响，发现轴突损伤后许多转录因子发生改变，其中前脑啡肽(Penk)和金属硫蛋白-3(Mt3)的表达降低，Penk是内啡肽的前体，Mt3在眼新生血管中起重要作用，Mt3缺乏会加快视网膜变性。针刺睛明穴增加了Penk的表达，针刺风池穴增加了Mt3表达。视神经损伤后Kruppel样因子6(Klf6)和神经导航因子1(Nav1)的表达显著增加，针刺风池穴降低了Klf6、Nav1的表达，增加RGC的存活率，由此可见，针灸治疗可调节视神经损伤后的视网膜转录组。线粒体损伤在眼科领域逐渐受到重视，一些非遗传性的眼病与线粒体功能密切相关[36]，RGC轴突富含线粒体，线粒体产生的高能量是RGC轴突无髓鞘部分的神经传导和维持神经功能所必需。有研究表明，针灸能调控大鼠线粒体的功能和结构，增加线粒体的数量，恢复机体的机能，董佳梓等[37]针刺脾胃虚弱证大鼠的足三里穴，发现针刺通过激活AMPK磷酸化ULK1、ULK1/AMPK能增强线粒体的自噬能力，这可能是针灸治疗OA的重要机制。
针灸还可通过调节视网膜内的神经递质活动，激活视觉通路，保护RGC。刘文舟等[38]发现电针健康家兔，针刺后引起视觉中枢神经递质5-羟色胺(Serotonin，5-HT)、去甲肾上腺素(Norepinephrine,NE)和多巴胺(Dopamine,DA)的含量增加，5-HT在视觉信号传递和调控中参与青光眼等眼疾病的发生，分布于神经元和树突，起着收缩眼内血管和升高眼压的作用，同时促进眼内有丝分裂；
DA 受体在RGC中大量表达，主要调控对光反应的放大作用，无长突细胞和内丛状层细胞释放 DA 与 D1受体结合，促进视网膜的发育[39]；
视觉系统中，NE 能神经元更多地投射在管理空间分析和视动反应的区域和管理图形提取与图象分析的区域。一氧化氮(NO)能使细胞核亚硝酰化和DNA链降解，加速细胞凋亡。谷氨酸(Glu)是中枢神经系统中主要兴奋性的神经递质，但过量释放会导致神经毒性。张慧等[40]发现针刺通过下调青光眼家兔视网膜中Glu及NO的含量和增加RGC的数目发挥神经保护作用。刘曌[41]发现电针睛明穴通过降低TON大鼠视网膜Glu的含量和一氧化氮合酶(iNOS)的表达及其活性，减弱对RGC的神经毒性，延缓RGC的死亡。γ-氨基丁酸(γ-amino-butyric acid,GABA)是一种重要的抑制性神经递质，发挥神经保护功能。张秀艳等[42]发现电针太阳、合谷和攒竹穴促进弱视大鼠初级视皮层中GABA及受体mRNA和DA的表达，处于休眠状态的视觉通路及神经传输系统被激活，恢复视觉转导状态,增强视觉发育的可塑性。
OA的发生发展与眼组织功能的异常和RGC的生理功能密切相关，一些信号通路的转导起重要作用，其中Rho/ROCK信号通路[43]能控制小梁网的舒张和收缩，抑制RGC的凋亡，促进RGC的再生，谭峰等[44]发现电针脑缺血再灌注脑梗死大鼠通过抑制Rho/ROCK信号通路来修复神经功能；
PI3K/Akt信号通路与RGC线粒体凋亡途径相关，其下游的重要效应分子是抗凋亡蛋白Bcl-2，张容超[45]电针干预颅脑损伤大鼠发现脑组织中Bax蛋白的表达减少，Bcl-2、NF-kB及bcl-xl蛋白的表达增加，从而抑制脑神经细胞的凋亡；
Nrf2 /Keap1 /ARE 信号通路能改善氧化应激导致的RGC退行性病变，Wei等[46]发现在视网膜缺血再灌注损伤中Nrf2对RGC和毛细血管变性有保护作用，潘亮等[47]用针灸联合银杏达莫可治疗脑出血大鼠，发现通过促进大鼠脑组织中Nrf2/HO-1通路的表达，调节氧化应激反应，保护脑出血大鼠的神经功能；
相关研究发现BDNF/TrkB通路对RGC的生存极其重要[48]，补充BDNF可以成功地延缓急性视神经损伤和青光眼患者的RGC死亡，王姗[49]电针脑缺血再灌注大鼠印堂、百会和足三里穴后发现脑内BDNF及TrkB表达水平上调，发挥脑保护作用。上述针灸研究的模型虽聚焦在脑损伤，但视神经起源于中枢神经系统，是第Ⅱ对脑神经，且RGC是连接眼睛和大脑的重要神经元，针灸可恢复眼脑通路，恢复视力。
本研究从针灸调节视神经功能、眼周血液循环、节细胞凋亡、视神经递质及信号通路五大机制综述了针灸对OA的影响。一是针灸可以通过调节中枢神经生物电活动，调节神经生长因子的表达，促进损伤的神经再生及传导神经兴奋；
二是针灸通过调节眼部血液流速，降低血液阻力指数，促进眼部血液循环，改善视神经损伤；
三是针灸通过上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达、下调凋亡蛋白Bax、Caspase-3的表达和增加线粒体的数目抑制RGC的凋亡，提高其存活率;四是针灸通过调节视网膜神经递质的表达，如增加5-HT、DA、NE及GABA的含量，降低Glu、NO的含量来激活视觉通路，改善视觉转导状态，恢复视觉发育的可塑性;五是针灸可能通过调控Rho/ROCK、PI3K/Akt、Nrf2/HO-1及BDNF/TrkB等信号通路修复视神经。
针灸治疗OA领域的研究尚不成熟，有一些关键问题亟待解决：①针灸能使视神经纤维再生，但是再生的轴突是否可以在视觉中枢建立正确的神经网络和有效的传导信号,RGC的亚型有多种，针灸到底是激活哪几类亚型的RGC而促进再生，恢复视力；
②OA的发病机制复杂，很多机制规律值得探索，既往研究的因子单一，趋化因子CCL5、SoxC转录因子(Sox4、Sox11和Sox12)、补体蛋白C1q、C3、PirB、热休克蛋白和视网膜中间神经元中锌离子在近年轴突再生研究领域处于热门地位，针灸如何调控这些因子发挥轴突再生尚未研究；
③视神经细胞组织成分多样，除RGC外，还有一些胶质细胞发挥作用，如分布在视神经中的小胶质细胞和星型胶质细胞，生理状态下对神经细胞起支持作用，小胶质细胞激活产生具有促炎作用的M1型和抗炎作用的M2型两种表型，星形胶质细胞可活化为具有神经毒性的A1型和具有神经保护作用的A2型，早期胶质细胞的轻度活化或活化可能会保护视神经，研究表明，针灸通过调控PI3K/Akt信号通路良性双向调控胶质细胞在中枢神经系统疾病发挥作用，如脊髓损伤、阿尔茨海默症和脑缺血损伤，但是在视神经损伤中的针灸如何激活胶质细胞进而发挥作用鲜有报道；
④目前研究NGF-Trk A-PI3K-AkT通路为针刺保护RGC的主要作用信号通路，JAK/STAT 、PI3K/mTOR 、EGFR通路和Wnt/β-catenin信号通路在眼部生理病理方面发挥作用，既往的实验研究碎片化，机制阐明不清楚，上下游分子之间的关系不确切；
⑤瞬时受体感受器(Transient receptor potential,TRP) 通道在眼部能感知温度觉、机械压力和痛觉，在细胞内环境稳态中发挥独特作用，有研究表明，针灸能激活穴区TRP通道起效，但针刺治疗眼病能否通过激活机械敏感性离子通道进而降低眼压、减轻眼部疼痛和增加眼部血液循环有待研究;一些损伤相关分子如热休克蛋白在RGC的再生中具有保护作用，其为一种“应激/损伤修复蛋白”，在应激状态下通过干预多条促凋亡途径，从而保护视神经，针灸能否调控眼周的损伤相关分子恢复视力有待进一步研究；
⑥引起OA的病因有很多种，本研究主要综述了针灸治疗缺血性视神经病变、青光眼性和外伤性视神经病变导致OA的机制，其它病因如炎症、肿瘤和遗传导致OA的机制有待研究；
⑦针灸基础研究揭示了治疗OA的机制和规律，但很少向临床诊疗转化，临床治疗要求疗效和安全性,基础实验多在动物模型中，但人的发病机制复杂，且临床治疗需辨证分型，动物模型需进一步优化证候；
⑧针灸临床治疗OA的干预措施多样、穴位处方不一、刺激量不一、量效时效规律不明确、各家手法流派不统一和眼针安全性评估问题亟待解决，尤其是临床医生擅于经验选穴，需用大数据方法归纳总结。总之，通过对不同眼病功能障碍方面的研究，了解其发病机制，可从不同途径保护视神经功能，为预防疾病发生和控制疾病进展提供治疗依据。
综上，针灸治疗各种原因导致的OA病变，古籍记载和现代科学研究证明其有理，循证证据显示其有效。今后，应该进一步阐明其神经生物学机制，探索并总结规律，找到针灸治疗OA明确的科学证据，进而揭示针灸在缓解眼部疼痛、眼压的调节、炎症损伤修复和视网膜血管性病变等多个生理病理过程中的作用,以及基础实验成果及时向临床转化，科研工作者与临床医生有效沟通，最终推广和促进针灸治疗眼病的临床应用。
猜你喜欢 轴突视神经电针 不同电针参数在临床应用中的研究进展中医药信息(2022年10期)2022-12-08纤维母细胞生长因子3对前丘脑γ-氨基丁酸能抑制性轴突的排斥作用安徽医科大学学报(2022年10期)2022-11-03不同时长电针治疗膝骨关节炎的镇痛疗效观察上海针灸杂志(2022年10期)2022-10-28发现脑垂体瘤压迫视神经一例中国药学药品知识仓库(2022年2期)2022-03-23与肿瘤相关的视神经病变中国眼耳鼻喉科杂志(2022年1期)2022-01-19microRNA在神经元轴突退行性病变中的研究进展浙江临床医学(2021年12期)2021-11-29俯卧位手法整复结合电针治疗胸椎小关节紊乱中华养生保健(2020年4期)2020-11-16You Must Have A Healthy Diet初中生学习指导·提升版(2020年3期)2020-09-10视神经管减压术在颅脑损伤合并视神经损伤早期治疗中的效果分析中国医药导报(2011年27期)2011-12-31中枢β受体介导电针“曲池”“听宫”穴的降压效应中国针灸(2000年5期)2000-06-13