张中湖 毕宝华 陆 峰 陈晓媛*
（1.山东省食品药品检验研究院，济南 250101；
2.济南三兴药业有限公司，济南 250000；
3.海军军医大学，上海 200433）
药品追溯体系的完善，是保障药品质量、保护药品安全的重要手段。2016年，国家食品药品监督总局宣布暂停药品电子监管码后，如何完善现有的药品追溯体系成为热点。药品生产过程中的物料管理既是生产管理的重要内容，又与物料管理密切相关，是企业生产管理部门和物料管理部门职责的交汇点，是药品生产过程控制的关键环节之一［1］。
拉曼指纹光谱分析技术基于印度科学家C.V.拉曼（Raman）所发现的拉曼散射效应，该效应准确表征物质分子振动、分子转动信息，从分子水平实现被测物质化学成分判定。拉曼光谱法在药物分析中的重要作用被越来越多药学工作者所认可，常见有药物定性分析［2］、注射液快速鉴别［3，4］、药物晶型分析［5］、假药仿冒药快速筛查［6，7］以及非法添加研究［8，9］，但是对物料质量评价的研究鲜见报道。
本文基于拉曼光谱法研究开发了一种药品制剂企业物料快速识别评价系统，可实现对企业原辅料进场、车间投料、转移等“包装覆盖式”检验，对企业车间物料的快速识别和检测，以期建立健全药品生产过程质量保证体系，物料管理系统自检。
MASR物料快速识别评价系统是一种利用药品本身拉曼光谱这一内在信息，准确快速的对药品进行定性并分析的系统，是基于药品内源性信息依赖型的药品追溯体系，它包括一个带有检测头的手持式监管物项识别仪、一个客户端、若干数据库以及数据库管理系统。
手持式监管物项识别仪是一款用于药品制剂企业物料快速识别的分析仪器，该仪器基于激光拉曼指纹光谱分析技术和网络数据核查技术，不直接接触被测物质，几秒钟快速识别药品制剂企业物料，可与本地数据库比对，可通过无线方式与后台数据库系统比对，实现药品制剂企业物料快速识别。
1.1 硬件界面
图1为手持式监管物项识别仪的实机外观图，各部分定义如图所示。
图1 手持式监管物项识别仪的实机外观图
1.2 技术特点
手持式监管物项识别仪激光光源为785 nm红外光源，安全无辐射，由于拉曼光谱指纹特异性好，每种分子都有独特的拉曼光谱，因此可以对物料实现无损、快速、准确的识别和评价。设备技术特点见表1。
表1 手持式监管物项识别仪的技术特点
1.3 技术参数
光谱强度对于拉曼光谱法进行定性、定量分析来讲至关重要，而提高拉曼光谱强度主要是通过各种测试条件的优化来实现的，这也是定量分析过程中最为关键的技术问题［10］。为保证定量分析的数据具有较高的准确性和可靠性，手持式监管物项识别仪设定了以下技术参数（表2）。
表2 手持式监管物项识别仪的技术参数
MASR系统包括通讯连接的手持式拉曼物项识别仪检测系统、PC管理端、若干数据库以及数据库管理系统。
2.1 手持式拉曼物项识别仪检测系统
手持式拉曼物项识别仪检测系统包括手持端登录模块、建库模块、快检模块、查询模块以及设置模块。登录模块用于用户在手持端的登录；
建库模块用于药用原辅料基本信息的录入，药用原辅料标准拉曼光谱的采集并上传至管理端以便在管理端完成标准拉曼光谱库的构建；
快检模块用于获取管理端下达的检测任务，根据检测任务完成待检药用原辅料基本信息的录入、待检药用原辅料拉曼光谱信息的采集并上传至管理端。手持式拉曼物项识别仪检测系统架构见图2。
图2 手持式拉曼物项识别仪检测系统架构图
2.1.1 建库
根据药用原辅料的包装信息，填写对应的企业名称、物料名称、物料属性（原料，辅料）、供应商信息、批号等，采集时间会在光谱采集完成后自动填充，采集完光谱后上传至网络数据中心（物料识别系统）进行建库。
2.1.2 快检
根据药用原辅料的包装信息，填写对应的企业名称、物料名称、剂型、批号、物料进货年月、物料所在车间、总包数、任务编号等，采集时间会在光谱采集完成后自动填充，采集完光谱后上传至网络数据中心（物料识别系统）进行快检判别。
2.1.3 查询
输入原辅料的物料名称和批号信息完后，可查询到对应的企业名称、物料名称、剂型、年/月、包装总数、检测结果。
2.1.4 设置
用于检测参数的设置，检测参数包括激光功率、激光波长、采集次数、波长范围以及采集时间等。可通过设置采集时的激光功率大小，采集过程的平均次数和积分时间对实验过程进行优化。
2.2 管理端
管理端包括管理端登录模块和任务管理模块，管理端登录模块用于用户在管理端的注册和登录，任务管理模块用于标准拉曼光谱库的构建，检测任务的新建和查询，并将检测任务同步至手持端，获取手持端采集的待检药用原辅料的拉曼光谱信息并与标准拉曼光谱库光谱信息进行全谱比对，根据比对结果生成物料识别报告。PC管理端系统架构见图3。
图3 管理端系统架构图
2.2.1 用户管理
用于注册用户信息的管理、用户密码修改，所述用户信息包括用户名称、昵称、车间、注册时间、联系人、联系电话等。
2.2.2 仪器管理和车间管理
仪器管理用于手持端检测仪器信息的管理，所述仪器信息包括仪器型号、生产时间、生产厂家、激发波长、分辨率、光谱范围。
车间管理用于待检药用原辅料存放车间信息的管理。
2.3 评价系统数据处理
MASR评价系统物料识别报告中包括样品光谱与参比试样光谱，经过比对计算得到两组光谱相似度，将计算得到的相似度与预设阈值比较得到识别结果。
2.3.1 判定标准
根据检测大数据分析结果，选定参比试样的平均相似度或每片（粒）相似度99%，作为判定标准，大于或等于99%的样品，认为合格，小于99%的样品，认为存在潜在质量风险。
当多个参比试样的相似度值与多个待测样品相似度值都可以获取时，对两组数据进行“两组独立样本T检验”，判断是否存在极显著性差异、显著性差异、无差异，本方法采用存在显著性差异和无差异两类判定区间。
2.3.2 算法系统
本方法采用了相似度、不确定度、两组独立样本T检验3种算法，实现了相似度、不确定度算法电子化，相似度值通过拉曼光谱全谱比对获取，不确定度基于相似度值计算获取。两组独立样本T检验结果，通过SPSS软件获取。
2.3.3相似度计算
两个变量之间的皮尔逊相关系数定义为两个变量之间的协方差和标准差的商：
2.3.4 不确定度计算
用对观测列进行统计分析的方法来评定标准不确定度，称为不确定度A类评定；
所得到的相应标准不确定度称为A类不确定度分量，用符号uA表示。它是用实验标准偏差来表征。计算公式：
2.3.5 两组独立样本T检验
申报批10个相似度值与市售批10个相似度值，进行两个独立样本T检验，通过SPSS进行判定，两组数值是否具有显著性差异。两组独立样本T检验的P值，与95%置信区间（α=0.05）作为判定两组数据是否存在显著性差异的评判标准，99%置信区间作为判定两组数据是否存在极显著性差异差异的评判标准。实际执行标准为有显著性差异和无显著性差异两类。
3.1 材料
3批次富马酸替诺福韦二吡呋酯由齐鲁制药有限公司提供，批号分别为：210207048、210128043、210125076。
3.2 仪器与设备
药品物料评价专用拉曼光谱仪，仪器编号：MASR3000-0001，山东省食品药品安全检测工程技术研究中心定制，上海如海光电科技有限公司技术支持。
3.3 测定
以管理员身份登录药品制剂企业物料监管系统，在任务管理模块增加任务。启动并登录手持端检测仪器，设定仪器最佳分析条件（仪器工作条件见表3），输入样品相关信息后开始测量。
表3 手持式监管物项识别仪的工作条件
3.3 结果分析
3.3.1 测定结果
经检测，3批次富马酸替诺福韦二吡呋酯的拉曼光谱图见图4。
图4 富马酸替诺福韦二吡呋酯拉曼光谱图
将批号为210207048的富马酸替诺福韦二吡呋酯进行建库分析，其他两批次富马酸替诺福韦二吡呋酯进行快检，光谱图分别与建库的210207048进行比对，对比拉曼光谱图见图5。
图5 快检与建库样品拉曼光谱对比图
3.3.2 相似度评价
将快检的两批次富马酸替诺福韦二吡呋酯样品与建库样品分别进行相似度计算，得到相应的相似度值，结果见表4。由相似度值可以看出，两批次的富马酸替诺福韦二吡呋酯相似度均大于95%，与阈值（通过大数据分析，暂定90%）相比，可以判定市售批质量优劣快件的两批次富马酸替诺福韦二吡呋酯样品与建库的样品无显著差异，但是批号210125076的样品与建库样品相似度优于批号210128043的样品。
表4 富马酸替诺福韦二吡呋酯相似度值
基于拉曼光谱法的药品物料质量MASR快速评价系统，通过对物料快速、准确、无损的识别检测，建立了企业物料管理系统，甚至实现了生产管理系统自检，大幅度的降低用人单位对管理人员的依赖并及时有效的管控物料检测消耗，从而降低人力资源成本与库存积压成本，提高企业综合效益与行业竞争力。目前MASR系统已应用于山东鲁抗医药股份有限公司、辰欣药业股份有限公司等山东省10余家药品企业物料质量管理体系，具有良好的应用前景。
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