谢一白，刘长山
（1.天津市海河医院儿科，天津市呼吸病研究所，天津 300010；
2.天津医科大学第二医院儿科，天津 300211）
在中国，41%以上的慢性咳嗽儿童的主要病因是咳嗽变异性哮喘（CVA），尤其在学龄前和学龄期儿童更为多见[1]。CVA 是一种特殊类型的哮喘，仅表现为咳嗽，抗哮喘治疗有效。对CVA 易产生误诊和漏诊[2]，支气管激发试验等诊断性试验又难以开展。一氧化氮（NO）主要是在气道上皮细胞中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的催化下产生[3]，呼出气一氧化氮（FeNO）是气道炎症的生物标志物[4]，在CVA 患者有诊断价值[5]。FeNO 可用于评估哮喘患儿控制水平[6]。哮喘患儿肺通气功能检测常通过一秒钟用力呼气容积（FEV1）和呼气峰流速值（PEF）完成，而最大呼气中期流量（MMEF）定义为用力肺活量（FVC）的25%～75%时的平均用力呼气流量，用力呼气流量为FVC 的50%（MEF50）、用力呼气流量为FVC 的25%（MEF25），可以反映小气道的功能状态[7]。MMEF、MEF50、MEF25 对哮喘的诊断也起着重要的作用[8]。变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR，以下“鼻炎”均为“变应性鼻炎”）是暴露于变应原后由免疫球蛋白E（immune globulin E，IgE）介导的鼻黏膜非感染性炎症性疾病[9]，哮喘患者变应程度加重，上气道炎症逐渐加重，并发AR 的可能性增大[10]。本研究的目的是评价FeNO 和MMEF 在伴或不伴AR 的慢咳患儿中鉴别出CVA 的诊断价值，以期为儿童慢咳的病因诊断提供新思路。
1.1 研究对象 回顾性收集自2015 年10 月—2021 年8 月在天津医科大学第二医院儿科门诊的慢性咳嗽患儿信息，纳入的患儿均进行了FeNO 和通气肺功能测定。纳入标准如下：（1）年龄4～14 岁。（2）咳嗽为唯一或主要症状，持续至少4 周，无肺部疾病的影像学表现。（3）近4 周未使用全身性糖皮质激素治疗。（4）无发热、痰中带血或活动性呼吸道感染。排除标准：（1）胸X 线片明显异常者。（2）伴有严重全身疾病者。（3）无法配合研究以及研究数据不完整者。（4）近1 个月内使用过糖皮质激素及白三烯受体拮抗剂等药物者[11]。
CVA 的临床特征和诊断参照《中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南》[12]。慢性咳嗽除CVA 外均诊断为非咳嗽变异性哮喘（NCVA），包括上气道咳嗽综合征、感染后咳嗽、胃食道反流性咳嗽、过敏性咳嗽、儿童哮喘等。AR 是一种症状性鼻部疾病，是由IgE 介导的过敏原反应相关的炎症[13]。其症状包括阵发性打喷嚏、鼻漏、鼻塞和发痒等[10]，过敏原的诊断为皮肤点刺试验（SPT）和/或血清过敏原特异性IgE检测[12]。
1.2 研究方法
1.2.1 研究对象分组及检测指标 共纳入199 例符合纳入标准的患者，参照《儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南》将患儿分为CVA 组和NCVA 组，并根据是否伴有鼻炎进一步分组。
检测指标：（1）肺功能：记录指标包括：FEV1、呼气峰流速值（PEF）、MMEF、MEF50、MEF25。（2）FeNO。
1.2.2 FeNO 检测 采用NIOX VERO（瑞典Aerocrine 公司，12-1000）；
尚沃纳库仑呼气分析仪（Sunvou，无锡市尚沃医疗电子股份有限公司），并按照ATS/ERS 建议[10]进行操作。
1.2.3 肺功能检测 采用Power Cube-Body 肺功能测试系统（德国康讯医疗电子有限公司）进行肺功能检测。
1.3 诊断标准
1.3.1 CVA[12]（1）持续咳嗽＞4 周，通常为干咳，常在夜间和（或）清晨发作，运动、遇冷空气后咳嗽加重，临床上无感染征象或经过较长时间抗菌药物治疗无效。（2）支气管舒张剂诊断性治疗咳嗽症状明显缓解。（3）肺通气功能正常，支气管激发试验提示气道高反应性。（4）有过敏性疾病病史，以及过敏性疾病阳性家族史。过敏原检测阳性可辅助诊断。（5）除外其他疾病引起的慢性咳嗽。
1.3.2 上气道咳嗽综合征（upper airway cough syndrome，UACS）[12]（1）持续咳嗽＞4 周，伴有白色泡沫痰（变应性鼻炎）或黄绿色脓痰（鼻窦炎），咳嗽以晨起或体位变化时为甚，伴有鼻塞、流涕、咽干并有异物感和反复清咽等症状。（2）咽后壁滤泡明显增生，有时可见鹅卵石样改变，或见黏液样或脓性分泌物附着。（3）抗组胺药、白三烯受体拮抗剂和鼻用糖皮质激素对变应性鼻炎引起的慢性咳嗽有效，化脓性鼻窦炎引起的慢性咳嗽需要抗菌药物治疗2～4 周。（4）鼻咽喉镜检查或头颈部侧位片、鼻窦X线片或CT 片可有助于诊断。
1.3.3 （呼吸道）感染后咳嗽（post—infection cough，PIC）[12]（1）近期有明确的呼吸道感染病史。（2）咳嗽持续＞4 周，呈刺激性干咳或伴有少许白色黏痰。（3）胸部X 线片检查无异常或仅显示双肺纹理增多。（4）肺通气功能正常，或呈现一过性气道高反应。（5）咳嗽通常有自限性，如果咳嗽时间超过8周，应考虑其他诊断。（6）除外其他原因引起的慢性咳嗽。
1.3.4 儿童哮喘（Children Bronchial Asthma）[14]（1）反复喘息、咳嗽、气促、胸闷，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、呼吸道感染、运动以及过度通气（如大笑和哭闹）等有关，常在夜间和（或）凌晨发作或加剧。（2）发作时双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。（3）上述症状和体征经抗哮喘治疗有效，或自行缓解。（4）除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、气促和胸闷。（5）临床表现不典型者（如无明显喘息或哮鸣音），应至少具备以下1 项：（1）证实存在可逆性气流受限：①支气管舒张试验阳性：吸入短效β2受体激动剂（如沙丁胺醇压力定量气雾剂200～400 μg）后15 min，FEV1 增加≥12%。②抗炎治疗后肺通气功能改善：给予吸入糖皮质激素和（或）抗白三烯药物治疗4～8 周，FEV1 增加≥12%。（2）支气管激发试验阳性。（3）PEF 日间变异率（连续监测2 周）≥13%。符合第1～4 条或第4、5 条者，可以诊断为哮喘。
1.3.5 过敏性（变应性）咳嗽（atopic cough，AC）[12]（1）咳嗽持续＞4 周，呈刺激性干咳。（2）肺通气功能正常，支气管激发试验阴性。（3）咳嗽感受器敏感性增高。（4）有其他过敏性疾病病史，变应原皮试阳性，血清总IgE 和（或）特异性IgE 升高。（5）除外其他原因引起的慢性咳嗽。
1.2.6 变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）[13]（1）症状：阵发性喷嚏、清水样涕、鼻痒和鼻塞等症状出现2 个或以上，每天症状持续或累计在1 h 以上，可伴有流泪、眼痒和眼红等眼部症状。（2）体征：常见鼻黏膜苍白、水肿，鼻腔水样分泌物。（3）过敏原检测：至少1 种过敏原SPT 和/或血清特异性IgE 阳性，或鼻激发试验阳性。
1.4 统计学处理 使用MedCalc Version 18.2.1、IBM SPSS Statistics 19.0 进行数据分析。采用Kolmogorov-Smirnov 方法检验所有连续变量分布的正态性。正态分布的变量以表示，而非正态分布的变量以中位数（四分位数）表示。两组连续性变量采用独立样本t 检验或基于数据分布正态性的Mann-Whitney U 检验，分类变量以n（%）表示，使用χ2检验。采用受试者工作特征（ROC）曲线评价单项或单项参数对CVA 的诊断价值。采用Delong 检验方法来评估鼻炎和非鼻炎受试者的曲线下面积（AUC）的差异。双侧P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 患儿的基本信息 共199 例符合纳入标准的患者，其中86 例（43.4%）CVA 患儿，113 例（56.6%）NCVA 对照。NCVA 中UACS 87 例，AC 8 例，UACS合并PIC 8 例，PIC 7 例，儿童哮喘3 例。CVA 组患儿体重、MMEF、MEF25 较NCVA 组显著降低（均P＜0.05），身高低于NCVA 组，但差异无统计学意义（104.8 vs.115.1，P=0.050）。与NCVA 组相比，CVA组合并鼻炎的患儿比例高于NCVA 组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；
FeNO 水平显著升高（P＜0.001），见表1。
表1 两组一般情况比较（n=199）Tab 1 Comparison of general conditions between the two groups（n=199）
2.2 两组FeNO 值比较 CVA 组AR 患儿比例高于NCVA 组。结果显示，无论是否合并AR，CVA 组FeNO 水平均显著高于NCVA 组（所有患者：50.4 vs.18.7，P＜0.001；
合并鼻炎者：55.6 vs.24.6，P＜0.001；
不合并鼻炎者：40.8 vs.17.6，P＜0.001）（表2）。
表2 CVA 组与NCVA 组FeNO 值比较（ppb）Tab 2 Comparison of FeNO values between CVA group and NCVA group（ppb）
2.3 各指标鉴别CVA 的效能 通过建立ROC 曲线来评价各种参数对区分CVA 和NCVA 的能力。各个指标对于鉴别CVA 的AUC 和最佳截断值见表3。AUC 达到70%以上的指标有3 个，其中FeNO 鉴别CVA 的功效最大（AUC，0916），其最佳截断值为21.5 ppb；
其次为MMEF（AUC，0.726；
截断值：84.5%），为MEF25（AUC，0.708；
截断值：95.5%）。
表3 各指标鉴别CVA 的效能Tab 3 Indicators to identify the effectiveness of CVA
2.4 诊断效能CVA 的ROC 曲线 进一步将FeNO与小气道参数（MMEF 或MEF25）结合的指标进行ROC 分析（图1）。FeNO 联合MMEF 的AUC 为0.988，FeNO 的最佳截断值为21.5 ppb，MMEF 的最佳截断值为84.5%。联合应用的AUC 明显高于单独应用FeNO 或MMEF 的AUC（P＜0.05）。FeNO 联合MEF25 的AUC 为0.916，最佳截断值为FeNO 为21.5 ppb，MEF25 为82.5%。组合的AUC 也显著高于两组AUC，差异有统计学意义（P＜0.05）。
图1 ROC 曲线Fig 1 ROC curve
2.5 各指标鉴别CVA 中合并鼻炎的效能检测 不同组的ROC 曲线分析显示了FeNO 水平对于鼻炎受试者和非鼻炎受试者的不同临界值分别：21.5 ppb（敏感性为95.9%，特异性为81.1%），27 ppb（敏感性为84.6%，特异性为78.3%）。鼻炎受试者的AUC（0.925）明显高于非鼻炎受试者（0.871）（图2A）。FeNO 联合MMEF 对于鉴别鼻炎患儿的AUC 为0.989，敏感性为95.9%，特异性为84.4%。从慢咳中鉴别CVA 的截断值FeNO 为27 ppb，MMEF 为78.5%。对于非鼻炎受试者，FeNO 联合MMEF 的AUC 为0.500，敏感性为47.6%，特异性为80.0%。从慢性咳嗽中识别CVA 的FeNO 和MMEF 临界值分为21.5 ppb 和83.5%。
图2 ROC 曲线分析Fig 2 ROC curve analysis
咳嗽反射是一种防止吸入的气道防御性的生理机制，但反射失调的咳嗽表现为难以抵制的咳嗽发作，甚至对细微的环境刺激敏感亦会导致咳嗽。咳嗽是儿科门诊患者的常见症状，严重影响患儿及家属的日常生活。儿童慢性咳嗽是指咳嗽超过4 周，以咳嗽为唯一或主要症状，胸部X 光片无明显肺部疾病者[12]。在儿科门诊就诊的慢性咳嗽.患儿中，CVA 主要原因之一，本研究结果显示CVA 约占慢性咳嗽患儿的43.3%，略高于全国和重庆地区报道的41%和35.1%[1，15]。CVA 的诊断部分基于支气管舒张试验和支气管激发试验，但很多慢性咳嗽包括CVA 患儿就诊时都服用过支气管舒张剂，而支气管激发试验耗时相对较长，要求患儿配合度高，且具有诱发咳嗽、胸闷、咽痒头晕等不良反应[16]，许多单位难以开展。
在慢咳儿童病因的研究中，基于其病因的复杂性以及数据收集有限前提下，本研究最终选择了气道炎症指标FeNO 及肺通气功能部分的参数MMEF，探讨这两个指标联合应用在从慢性咳嗽儿童中鉴别出CVA 患儿的价值。由于FeNO 也受变应性鼻炎的影响，本研究也对其他参数进行了分析，以评估变应性鼻炎的影响。最终结果表明FeNO、MMEF 和MEF25 可能是区分CVA 和NCVA 的有效指标。
结果显示FeNO 对CVA 的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为80.16%、75.92%、64.12%和87.50%。截断值是21.5 ppb。有研究发现最佳的诊断截断值FeNO 是24.5 ppb[17]。并且认为CVA 与慢性咳嗽鉴别的最佳临界值为33.5 ppb[18]。本研究显示了较低的最佳分界点和特异性，可能的原因是纳入标准为儿童患者且样本量较少的差异。此外，本研究显示，CVA 中FeNO 阴性预测值高于阳性预测值，MMEF、MEF50 及MEF25 的阳性预测值均高于阴性预测值。这意味着在儿童患者当中低FeNO 更容易排除哮喘，而低MMEF、低MEF50 及低MEF25 的患儿需要进一步检查以确定原因。
变应性鼻炎也是儿科常见过敏性疾病，在病理、发病机制、遗传性和免疫方面与哮喘类似[19]。与以往的研究一致，本研究显示CVA 组变应性鼻炎患儿的比例远高于NCVA 组。一些研究表明变应性鼻炎的哮喘患者FeNO 值高于非变应性鼻炎患者[20]。哮喘引起的气道炎症主要发生在小气道，严重和轻度哮喘患者均存在小气道功能障碍。欧洲一项研究[21]通过分析7～22 岁诊断为哮喘、气管支气管炎和/或鼻炎的151 例患者中进行了激发试验，结果显示MMEF 对气道高反应和气道功能阻塞的诊断效果优于FEV1。Malerba 等[7]通过对400 例有哮喘样症状的成年患者进行FeNO 试验、肺功能测定、BHR试验和痰诱导等检查，其结果进一步证实了这一点，并发现MMEF 可能是预测哮喘的标志物。本研究中小气道参数（MMEF、MEF50、MEF25）CVA 组显著低于NCVA 组。提示小气道指数对该病有一定的诊断价值。FeNO 联合MMEF 的AUC 为0.988（截断值＞21.5 ppb 的FeNO 和MMEF＜84.5%），显著高于FeNO 或MMEF 单独的AUC。FeNO 联合MEF25 的AUC 为0.916（FeNO 的截断点＞21.5 ppb，而MEF25＜82.5%），结果表明：两参数联合对CVA 的诊断价值明显优于单独两参数（P＜0.05）。有研究显示，MEF50作为小气道参数指标具有更加有效的价值[17]。MEF25是反映呼气后期的流量指标，MEF50 反映呼气中期的流量指标。二者反映小气道功能更为敏感，但美国胸科学会不推荐将其作为单独评价小气道功能的参数[22]。与以往成人研究不同的是，本研究主要针对儿童病例，由于儿童的年龄差异大、呼吸生理功能不同，因此需结合其他指标考虑患儿是否仍存在阻塞性病变。由于这些指标的组合显著提高了诊断价值，可能有助于慢性咳嗽患儿CVA的识别。
变应性鼻炎患儿FeNO 亦水平升高，因此对是否伴有变应性鼻炎的CVA 患儿进行了另一项ROC分析，结果发现FeNO 对慢性咳嗽患儿中CVA 伴有变应性鼻炎的诊断预测准确率更高。区分慢性咳嗽患儿中CVA 伴变应性鼻炎的FeNO 最优截断值＞21.5 ppb。非变应性鼻炎患儿鉴别CVA 与慢性咳嗽的最佳FeNO 临界值为＞27 ppb，表明FeNO 的减少提示慢咳。患儿多为NCVA 的诊断，特别是不伴有变应性鼻炎者。在慢咳患儿中被诊断CVA 的预测值为FeNO 是＞21.5 ppb 和MMEF＜84.5%。因此本研究认为FeNO 和MMEF 可能对慢性咳嗽CVA 的诊断有一定的帮助，其阴性预测值在慢咳患儿中诊断NCVA 方面有较大的价值。FeNO 和小气道参数联合使用对于慢咳患儿中CVA 的预测显著优于单独使用任何一个参数。
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