曾庆媛 文舒 吕瑜玫 王明义
(中国人民解放军西部战区总医院妇产科，四川 成都 610083)
妊娠期高血压疾病(hypertensive disorder of pregnancy，HDP)是指妊娠与高血压并存的一组疾病，包括妊娠前诊断为高血压或妊娠20周前新发生的高血压以及妊娠20周后发生的高血压。其起病隐匿或突发，常在产检时发现，病情进展迅速，易诱使孕妇并发子痫、肝肾功能不全、胎盘早剥、胎儿生长受限、胎儿窘迫或胎死宫内等，严重影响母婴健康，全球范围内的发病率占孕妇总数的9%～12%，是全球孕产妇和围产儿死亡的主要原因之一[1]。2018年国际妊娠期高血压研究学会将其分为两大类6个亚型：第一类，妊娠前诊断为高血压或妊娠20周前新发生的高血压(包括3个亚型：慢性高血压、白大衣高血压和隐匿性高血压)；
第二类，妊娠20周后发生的高血压[包括3个亚型：一过性妊娠高血压、妊娠高血压和子痫前期(pre-eclampsia，PE)][2]。国内将其分为以下四类:妊娠高血压、子痫前期-子痫、妊娠合并慢性高血压和慢性高血压并发子痫前期。HDP的发病机制尚未明确，由多因素、多机制与多通路参与，并受遗传背景和环境条件等多重影响，可能与滋养细胞或胎盘缺血、母体免疫耐受异常和氧化应激反应有关[3]。近年来，一些研究[4-5]发现维生素D参与HDP的发生和发展，其血清水平经多项研究证实受其代谢通路基因多态性影响。现分析总结维生素D及其代谢通路基因多态性与HDP的相关性，为临床医师采取适当有效的干预措施提供更多的理论依据。
维生素D(vitamin D，VitD)在体内主要以VitD3和VitD2的形式存在，参与调节各种免疫细胞功能，影响细胞因子和抗微生物肽的分泌，维持细胞的生长分化，对人体健康作用显著。皮肤中7-脱氢胆固醇通过阳光照射转化为VitD，无生物活性的VitD经两次羟基化反应产生生物活性。VitD3与VitD2在肝脏由25-羟化酶转化为25羟基维生素D3与25羟基维生素D2，统称25羟基维生素D[25(OH)D]，与VitD结合蛋白结合并转运至肾脏，再由1α-羟化酶进一步羟基化为1，25二羟基维生素D3[1，25(OH)2D3]与1，25二羟基维生素D2[1，25(OH)2D2]，即活性二羟基维生素D[1，25(OH)2D]，并通过与维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)结合调节基因转录，经循环作用于远处靶器官，最后由24-羟化酶降解排出体外(详见图1)[6]。1α-羟化酶主要在肾脏中表达，但也存在于胎盘和母体蜕膜等组织中，母胎界面的蜕膜细胞通过1α-羟化酶合成活性1，25(OH)2D诱导蜕膜化，是胚胎植入的关键[7]。
图1 VitD及其代谢通路基因
VitD通过两个途径发生生物活性，一是缓慢的基因组响应，二是快速的非基因组响应。快速的非基因组响应途径涉及多种信号传导通路，现不作进一步讨论。基因组响应途径中，配体结合VDR，然后结合配偶体受体(通常为类视黄醇X受体)，且异二聚体通过高亲和力结合VitD靶基因启动子区域中的VitD应答元件，调节VitD靶基因的转录(如过氧化物酶体增殖物激活受体)，从而调节体内钙平衡以及细胞分化和增殖[8]。
CYP2R1、CYP3A4和CYP27A1编码25-羟化酶，Jiang等[9]研究发现，CYP2R1基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)位点rs2060793、rs10741657、rs7116978、rs10500804、rs1993116和rs12794714与25(OH)D水平负相关，是影响25(OH)D水平的独立因素。Barry等[10]一项纳入1 787例的多中心随机对照试验显示基因CYP2R1、CYP24A1、VDR与VitD水平正相关。Shao等[11]对759例孕妇的队列研究发现，VitD水平与基因GC、CYP3A4和CYP24A1正相关，同时与季节因素有关。Wu等[12]一项对2 658例孕妇的队列研究发现，GC的SNP位点rs2298849和rs7041与孕期VitD水平正相关，而位点rs1155563、rs16846876、rs17467825、rs2282679、rs2298850、rs3755967和rs4588与孕期VitD水平负相关。Aji等[13]一项对180例孕妇的队列研究发现CYP2R1(rs12794714)、GC(rs2282679)和VDR(rs7975232)与孕晚期25(OH)D水平密切相关。
以上多项研究均提示VitD水平与其代谢通路基因多态性密切相关，并受季节等环境因素影响，从而进一步影响其发挥生物活性，但上述多项研究选择的基因位点一致性不高，受试人群亦存在差异，尚需多中心大样本的研究进一步明确。
多项研究发现VitD缺乏与PE发病相关，Achkar等[14]的前瞻性病例对照研究发现，孕早期孕妇25(OH)D<30 nmol/L是PE的独立危险因素。Wei等[15]的纵向前瞻性队列研究显示妊娠中晚期母亲25(OH)D水平降低与PE发病风险正相关。匹兹堡研究协会的研究人员观察到在孕早期，PE的发病风险与25(OH)D水平负相关，25(OH)D水平每降低50 nmol/L，PE风险增加1倍以上。世界卫生组织证明，与血压正常的孕妇相比，PE孕妇1，25(OH)2D3水平显著降低[16]。孕早期VitD缺乏可增加早发型PE发病风险，妊娠期尤其是孕早期给缺乏者补充VitD可作为预防重度PE的潜在有效干预措施。Hemmingway等[17]通过检测1 754例妊娠15周妇女血清1，25(OH)2D3水平，认为1，25(OH)2D3缺乏对HDP(校正RR=1.00，95%CI0.60～1.67)和PE(校正RR=1.17，95%CI0.32～4.20)的发病风险无影响。同样，Magnus等[18]通过大样本随机对照试验也发现血清1，25(OH)2D3水平与HDP和PE无明显相关性。而Ullah等[19]研究认为1，25(OH)2D3不足的妊娠期妇女罹患PE和子痫的概率较1，25(OH)2D3水平正常者增加了约5倍。Fondjo等[20]通过对180例孕妇研究发现，受试者VitD缺乏普遍存在(81.7%)，PE患者VitD缺乏较血压正常者占比更加显著(88.6% vs 75.0%)，同时VitD水平更低，相应并发症(如早产和胎儿宫内生长受限等)发生比例增高。Ali等[21]通过回顾性病例对照研究也发现VitD水平<50 ng/mL者发生PE的风险显著增加。颜敏等[22]也认为，孕妇血清1，25(OH)2D3水平降低与PE发病相关。夏媛等[23]研究结果显示，正常妊娠组、HDP组和PE组妇女血清1，25(OH)2D3水平相似，同时1，25(OH)2D3水平预测PE的灵敏度为20.73%，认为1，25(OH)2D3尚不具备预测PE的能力。Martin等[24]一项横断面研究纳入66例孕妇，分为早发型PE组(16例患者与16例早产患者)和晚发型PE组(17例患者与17例健康孕妇)，发现早发型和晚发型PE组VitD水平均低于对照组，与PE发病风险相关。上述研究结果存在差异可能与样本量大小、人口特征及遗传学因素等有关，尚需大样本的前瞻性研究来证实1，25(OH)2D3与PE的关系。
Ghorbani等[25]一项纳入100例PE患者与100例健康孕妇的病例对照研究显示，CYP27B1(G>T)患者早发型PE的发病率增加1.2倍。GC rs7041(T>G)通过调控VitD水平，进一步加重VitD缺乏，从而增加PE的发病风险。VDR ApaI与患者体重指数和收缩压增高以及低VitD水平密切相关。李祥雯等[26]通过对100例PE患者与100例健康孕妇的对照研究发现，PE患者体内VitD水平较低，低VitD水平且VDR BsmI位点GG基因型及ForI位点CC基因型比例较高的孕妇易发生PE。VitD水平较低的PE患者ForI位点CC基因型和C等位基因频率较高，这些突变基因型的VDR与VitD结合后可能增加胎盘及子宫内血管壁的炎症，从而增加了PE的发病风险。Naidoo等[27]通过对南非地区600例孕妇的队列研究(早发型PE 167例，PE 246例)，发现GC rs4588 CC基因型在患病组频率更高，患病组rs7041 GT基因型在早发型组分布比例显著增高，认为GC rs4588和rs7041基因多态性与PE发病密切相关。Magieda-Stola等[28]对波兰308例孕妇的病例对照研究(其中PE 122例)发现VDR BsmI AA基因型在患病组频率更高，且PE患病风险增加2倍，VDR BsmI位点基因多态性与PE发病密切相关，是其危险因素之一。Farajian-Mashhadi等[29]对伊朗312例孕妇的病例对照研究(其中PE患者152例)指出，母体及胎盘VDR FokI位点基因多态性与PE发病负相关。Zhan等[30]对954例汉族孕晚期孕妇的病例对照研究(其中402例为PE患者)中，将VDR基因SNP位点rs2228570、rs11568820和rs1544410进行检测，发现rs2228570 G等位基因频率与PE发病关系密切。Caccamo等[31]对116例HDP孕妇和69例健康孕妇的病例对照研究中指出，VDR FokI和BsmI等位基因中FF/bB基因型HDP患病风险增加1倍，并认为可根据VDR基因型制定不同的VitD补充方案，以预防HDP的发生。Rezavand等[32]对伊朗200例孕妇的病例对照研究(其中100例PE患者)指出，VDR FokI C等位基因频率高，PE风险增加1.72倍，FokI CC基因型的收缩压和舒张压显著高于TC和TT+TC基因型。VDR TaqI和VDR BmsI均与PE的风险无关。基因型FokI C、TaqI C、BmsI C和BmsI A(CCA)与CTG相比PE的风险增加了1.4倍，认为VDR FokI基因多态性与PE风险正相关。崔普芳等[33]一项纳入207例孕妇(其中PE患者87例)的病例对照研究和马亚楠等[34]一项纳入839例孕妇(其中PE患者292例)的病例对照研究均对VDR基因rs2228570多态性进行了检测，崔普芳等[33]发现PE组C等位基因频率明显高于对照组，TT基因型及T等位基因孕妇患PE的相对风险降低，CC基因型可能是PE危险易感基因之一；
马亚楠等[34]的研究同样有相似的结论，G等位基因增加PE发病风险，GG基因型孕妇PE的相对风险较高。Rezende等[35]一项病例对照研究纳入154例妊娠高血压患者、162例PE患者和213例健康孕妇，检测VDR FokI、ApaI和BsmI等位基因频率，发现在妊娠高血压组、PE组和健康孕妇组，其分布均无明显差异，认为其基因多态性与PE发病无关。上述多项对VitD代谢通路基因的研究(见表1)均发现其基因多态性与PE的发病密切相关，但各研究选择检测等位基因以VDR居多，其他等位基因少有涉及。另外，或因研究人群遗传背景以及基因位点差异，暂无统一定论，尚需进一步研究证实。
有研究[36]认为妊娠晚期补充VitD可明显降低PE的发病风险，但妊娠早期25(OH)D的缺乏与PE发生无相关性。自妊娠6～12周补充VitD 4 000 IU/d，发生PE或胎儿宫内生长受限的概率明显降低[37]。一项meta分析[38]显示，补充VitD对预防PE有益，且与开始补充的孕周无关。联合服用VitD和钙剂似乎并未带来额外的好处，钙需每日服用，且剂量大，可能增加孕妇心血管疾病风险[39]。美国妇产科医师学会和WHO指南[40-41]建议，若妊娠前缺乏VitD，孕期应联合补充钙剂，尽管后者可能是预防PE的首选。一项Cochrane研究[42]结果显示在孕期补充VitD可能对PE风险的影响很小或无影响。补充4 000 IU/d或更多的VitD似乎并未降低PE和妊娠糖尿病等发病风险。
综上所述，孕期VitD水平及其代谢通路基因多态性与PE的发生可能有密切关系，且VitD水平与PE的严重程度相关。孕期VitD水平低者PE的发病风险明显增加，机体VitD水平对PE有一定预测价值，且孕期及早补充VitD有助于降低PE的发病风险。期待对VitD及其代谢通路基因多态性与HDP相关性作更深入的研究，探讨不同基因型孕妇对VitD个体化需求量，为进一步降低HDP的发病率开辟新途径。
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